Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Voriconazole Sandoz (200 mg)

Przepisując Voriconazole Sandoz należy uwzględnić szereg specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności, które mają kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa pacjenta. Produkt leczniczy wymaga szczególnego monitorowania i odpowiedniego postępowania w przypadku wystąpienia określonych objawów niepożądanych.¹

Nadwrażliwość i czas leczenia

Należy zachować szczególną ostrożność podczas przepisywania leku pacjentom z nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli. Terapia dożylna worykonazolem nie powinna trwać dłużej niż 6 miesięcy ze względu na potencjalne ryzyko działań niepożądanych.²

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego

Stosowanie worykonazolu wiąże się z wydłużeniem odstępu QTc. U pacjentów przyjmujących worykonazol odnotowano rzadkie przypadki zaburzeń rytmu typu torsade de pointes, szczególnie u osób z czynnikami ryzyka, takimi jak:³

• Wcześniejsza chemioterapia produktami kardiotoksycznymi
• Kardiomiopatia
• Hipokaliemia
• Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywoływać zaburzenia rytmu serca

Worykonazol należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka:⁴

• Wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc
• Kardiomiopatia, szczególnie z towarzyszącą niewydolnością serca
• Bradykardia zatokowa
• Objawowe arytmie
• Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wydłużających odstęp QTc

Przed rozpoczęciem leczenia worykonazolem i w jego trakcie należy monitorować i w razie potrzeby korygować zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia. U zdrowych ochotników nawet po podaniu pojedynczej dawki worykonazolu 4-krotnie większej niż zalecana dawka dobowa nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QTc powyżej klinicznie istotnej wartości 500 ms.⁵

Reakcje związane z infuzją dożylną

Podczas podawania worykonazolu w postaci dożylnej obserwowano reakcje związane z infuzją, głównie uderzenia gorąca i nudności. W zależności od nasilenia objawów, należy rozważyć przerwanie leczenia.⁶

Hepatotoksyczność

W badaniach klinicznych obserwowano niezbyt częste przypadki ciężkich reakcji dotyczących wątroby (w tym zapalenie wątroby, cholestaza i piorunująca niewydolność wątroby, niekiedy zakończone zgonem). Uszkodzenia wątroby notowano głównie u pacjentów z innymi poważnymi chorobami współistniejącymi, zwłaszcza z nowotworami układu krwiotwórczego. Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka i zazwyczaj ustępowały po zaprzestaniu terapii.⁷

U pacjentów otrzymujących Voriconazole Sandoz konieczne jest uważne monitorowanie objawów toksycznego działania na wątrobę. Kontrola powinna obejmować laboratoryjną ocenę czynności wątroby (zwłaszcza aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia i co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu terapii. Jeśli leczenie jest kontynuowane, częstość badań można zmniejszyć do raz w miesiącu, gdy parametry czynności wątroby pozostają stabilne.⁸

W przypadku znaczącego wzrostu wartości wyników badań czynności wątroby, należy przerwać stosowanie produktu Voriconazole Sandoz, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia kontynuację leczenia. Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych pacjentów.⁹

Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne

Fototoksyczność

Stosowanie worykonazolu wiązało się z występowaniem reakcji fototoksycznych (w tym piegów, plam soczewicowatych i rogowacenia słonecznego) i pseudoporfirii. W trakcie leczenia wszyscy pacjenci, w tym dzieci, powinni unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne, stosować odzież chroniącą skórę oraz kremy z wysokim współczynnikiem ochrony przeciwsłonecznej (SPF).¹⁰ Istnieje potencjalnie większe ryzyko reakcji skórnych i/lub toksyczności skórnej podczas jednoczesnego stosowania leków fotouczulających (np. metotreksatu).

Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC)

U pacjentów leczonych worykonazolem notowano przypadki raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka in situ lub choroby Bowena), szczególnie u osób, które wcześniej zgłaszały reakcje fototoksyczne. Jeśli wystąpią objawy fototoksyczności, należy zasięgnąć porady zespołu wielodyscyplinarnego, rozważyć przerwanie stosowania produktu i zastosowanie innych leków przeciwgrzybiczych oraz skierować pacjenta do dermatologa.¹¹

Jeśli leczenie worykonazolem jest kontynuowane, konieczna jest systematyczna i regularna kontrola dermatologiczna w celu wczesnego rozpoznania i leczenia zmian przedrakowych. W przypadku rozpoznania zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry należy przerwać stosowanie produktu.¹²

Ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR)

U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu, takie jak:¹³

• Zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ)
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)
• Osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)

Pacjenci, u których wystąpi wysypka, powinni być ściśle monitorowani, a jeśli zmiany postępują, leczenie produktem Voriconazole Sandoz należy przerwać.¹⁴

Działania niepożądane dotyczące nadnerczy

U pacjentów otrzymujących azole, w tym worykonazol, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Niedoczynność nadnerczy zgłaszano zarówno u pacjentów leczonych azolami w skojarzeniu z kortykosteroidami, jak i w monoterapii.¹⁵

U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów niedoczynność nadnerczy jest związana z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole. U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i zespołu Cushinga, a w konsekwencji do niedoczynności nadnerczy.¹⁶

Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi i donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu. Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zgłosili się po pomoc medyczną.¹⁷

Długotrwałe leczenie

Długotrwała ekspozycja na worykonazol (leczenie lub profilaktyka) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Lekarze powinni rozważyć ograniczenie ekspozycji na worykonazol w przypadku długotrwałej terapii.¹⁸

Podczas długotrwałego leczenia worykonazolem notowano wystąpienie raka kolczystokomórkowego skóry. U pacjentów po przeszczepieniu narządów obserwowano niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej. Jeśli u pacjenta wystąpi ból kości, a badania radiologiczne wskazują na zapalenie okostnej, po uzyskaniu konsultacji zespołu wielodyscyplinarnego należy rozważyć przerwanie stosowania produktu.¹⁹

Reakcje niepożądane dotyczące wzroku

Notowano przedłużające się objawy niepożądane dotyczące wzroku, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową.²⁰

Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek

U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano ostrą niewydolność nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem są z reguły jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi i występują u nich zbieżne zaburzenia, które mogą prowadzić do pogorszenia czynności nerek.²¹

Należy regularnie monitorować czynność nerek u pacjentów leczonych worykonazolem, co powinno obejmować ocenę laboratoryjną, zwłaszcza oznaczanie stężenia kreatyniny w surowicy.²²

Monitorowanie czynności trzustki

Podczas leczenia worykonazolem należy prowadzić ścisłą kontrolę pacjentów, szczególnie dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych). W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć kontrolowanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy.²³

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności worykonazolu u dzieci poniżej 2 lat. Stosowanie worykonazolu jest wskazane u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży częściej obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, dlatego czynność wątroby należy kontrolować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.²⁴

Biodostępność po podaniu doustnym może być ograniczona u dzieci w wieku 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takich przypadkach zaleca się podawanie worykonazolu dożylnie.²⁵

U dzieci i młodzieży częstość reakcji fototoksycznych jest większa. Ponieważ odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, u tych pacjentów wskazane jest stosowanie rygorystycznych środków ochrony przed promieniowaniem słonecznym. U dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia.²⁶

Profilaktyka

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczność, ciężkie reakcje skórne, w tym fototoksyczność i rak kolczystokomórkowy skóry, ciężkie lub przedłużone zaburzenia widzenia oraz zapalenie okostnej), należy rozważyć przerwanie podawania worykonazolu i zastosowanie innych leków przeciwgrzybiczych.²⁷

Interakcje z innymi lekami i środki ostrożności przy ich jednoczesnym stosowaniu

Fenytoina

W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe kontrolowanie stężenia fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przeważają nad ryzykiem.²⁸

Efawirenz

Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z efawirenzem, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg co 12 godzin, a dawkę efawirenzu należy zmniejszyć do 300 mg na dobę.²⁹

Glasdegib

Jednoczesne stosowanie worykonazolu może zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG.³⁰

Inhibitory kinazy tyrozynowej

Jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 może zwiększyć stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta.³¹

Ryfabutyna

Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny zaleca się uważne kontrolowanie morfologii krwi oraz działań niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przeważają nad ryzykiem.³²

Rytonawir

Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i małych dawek rytonawiru (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka dla pacjenta uzasadnia stosowanie worykonazolu.³³

Ewerolimus

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie brak wystarczających danych umożliwiających zalecenie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji.³⁴

Metadon

Po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się stężenie metadonu. Z tego względu przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i worykonazolu zaleca się częste kontrolowanie, czy u pacjenta nie występują reakcje niepożądane i objawy toksyczności związane z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenie odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu.³⁵

Opioidowe leki przeciwbólowe

Krótko działające opioidowe leki przeciwbólowe

Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki. Okres półtrwania alfentanylu wydłuża się czterokrotnie podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem, a badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje zwiększenie średniej wartości AUC0-∞ fentanylu. Może być konieczne zwiększenie częstości kontrolowania pacjenta w związku z możliwością wystąpienia reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddychania).³⁶

Długo działające opioidowe leki przeciwbólowe

Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem. Konieczne może być częste kontrolowanie pacjenta w związku z możliwością wystąpienia reakcji niepożądanych związanych z opioidami.³⁷

Flukonazol

U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie Cmax oraz AUCτ worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogących wyeliminować takie działanie. Jeśli worykonazol jest stosowany po flukonazolu, zaleca się kontrolowanie, czy u pacjenta nie występują reakcje niepożądane związane z worykonazolem.³⁸

Informacje dotyczące składu i substancji pomocniczych

Sód

Produkt leczniczy Voriconazole Sandoz zawiera do 228,7 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 11,4% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.³⁹

Cyklodekstryny

Produkt zawiera cyklodekstryny (3400 mg cyklodekstryn w każdej fiolce, co odpowiada 170 mg/mL po rekonstytucji w 20 mL), które mogą wpływać na właściwości substancji czynnej lub innych leków. Podczas wprowadzania do obrotu i oceny bezpieczeństwa produktu leczniczego należy uwzględnić aspekty bezpieczeństwa związane z cyklodekstrynami. Ponieważ cyklodekstryny są wydalane przez nerki, u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek może wystąpić kumulacja cyklodekstryn.⁴⁰