Właściwości farmakodynamiczne worykonazolu

Worykonazol należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego, pochodnych triazolu (kod ATC: J02AC03). Lek charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwgrzybiczego, skutecznością kliniczną wobec wielu gatunków patogenów grzybiczych oraz specyficznym mechanizmem działania ukierunkowanym na hamowanie biosyntezy ergosteroli u grzybów.¹

Mechanizm działania

Worykonazol jako lek przeciwgrzybiczny z grupy triazoli działa poprzez hamowanie zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, co stanowi kluczowy etap w biosyntezie ergosteroli – istotnego składnika błony komórkowej grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli koreluje z następczą utratą ergosteroli w błonie komórkowej grzybów, co warunkuje przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Istotną cechą worykonazolu jest jego wysoka selektywność – wykazuje on bardziej wybiórcze działanie na enzymy cytochromu P450 grzybów niż na układy enzymatyczne cytochromu P450 występujące u ssaków.²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

W analizie danych z 10 badań terapeutycznych zaobserwowano, że mediana średnich stężeń worykonazolu w osoczu wynosiła 2425 ng/ml (rozstęp kwartylny 1193 do 4380 ng/ml), zaś mediana maksymalnych stężeń osiągała wartość 3742 ng/ml (rozstęp kwartylny 2027 do 6302 ng/ml). Co istotne, badania nie wykazały dodatniego związku między średnim, maksymalnym lub minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu a skutecznością leku. Zależności te nie były również oceniane w badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego.³

Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych klinicznych wykazały natomiast dodatnią korelację pomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu a nieprawidłowościami w testach czynności wątroby oraz zaburzeniami widzenia. W badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego nie przeprowadzono badań nad modyfikacją dawki w oparciu o te parametry.⁴

Skuteczność kliniczna i spektrum działania

In vitro worykonazol wykazuje szeroki zakres działania przeciwgrzybiczego. Cechuje go silne działanie przeciwko różnym gatunkom z rodzaju Candida, w tym szczepom opornym na flukonazol, takim jak C. krusei, oporne szczepy C. glabrata i C. albicans. Dodatkowo wykazuje działanie grzybobójcze na szczepy Aspergillus. Warte podkreślenia jest również grzybobójcze działanie worykonazolu wobec pojawiających się patogenów grzybiczych, takich jak Scedosporium czy Fusarium, które charakteryzują się ograniczoną wrażliwością na inne, obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze.⁵

W praktyce klinicznej potwierdzono skuteczność worykonazolu, definiowaną jako częściową lub całkowitą odpowiedź na leczenie, wobec wielu gatunków grzybów patogennych, w tym:

• Aspergillus spp. – w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger i A. nidulans
• Candida spp. – w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis oraz niektóre szczepy C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii
• Scedosporium spp. – w tym S. apiospermum i S. prolificans
• Fusarium spp.

Worykonazol stosowano również w leczeniu innych, rzadszych zakażeń grzybiczych, uzyskując często częściową lub całkowitą odpowiedź. Do patogenów tych należały:⁶

• Alternaria spp.
• Blastomyces dermatitidis
• Blastoschizomyces capitatus
• Cladosporium spp.
• Coccidioides immitis
• Conidiobolus coronatus
• Cryptococcus neoformans
• Exserohilum rostratum
• Exophiala spinifera
• Fonsecaea pedrosoi
• Madurella mycetomatis
• Paecilomyces lilacinus
• Penicilium spp., w tym P. marneffei
• Phialophora richardsiae
• Scopulariopsis brevicaulis
• Trichosporon spp., w tym zakażenia T. beigelli

Badania in vitro wykazały również działanie worykonazolu na klinicznie wyodrębnione szczepy Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. i Histoplasma capsulatum. Dla większości tych szczepów zakres stężeń hamujących wzrost mieścił się pomiędzy 0,05 a 2 μg/ml. Ponadto wykazano działanie in vitro na Curvularia spp. i Sporothrix spp., jednakże znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje nieznane.⁷

Wartości graniczne dla testów wrażliwości

Przed rozpoczęciem leczenia worykonazolem kluczowe jest prawidłowe pobranie materiału biologicznego na posiew i do innych badań laboratoryjnych (serologicznych, histopatologicznych) w celu wyizolowania i identyfikacji drobnoustrojów chorobotwórczych. Terapię można rozpocząć empirycznie przed otrzymaniem wyników, jednak po uzyskaniu rezultatów należy dostosować leczenie przeciwgrzybicze do zidentyfikowanego patogenu.⁸

Najczęstszymi patogenami wywołującymi zakażenia u ludzi są C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei. Dla większości z tych szczepów minimalne stężenia hamujące (MIC) worykonazolu są zwykle niższe niż 1 mg/l. Należy jednak zauważyć, że działanie worykonazolu na szczepy Candida nie jest jednorodne – szczególnie w przypadku C. glabrata, gdzie wartości MIC dla szczepów opornych na flukonazol są proporcjonalnie większe niż dla szczepów wrażliwych na flukonazol. Z tego powodu istotna jest precyzyjna identyfikacja gatunku Candida oraz, gdy dostępne są odpowiednie testy, ocena wrażliwości na leki przeciwgrzybicze.⁹

Interpretacja wartości MIC opiera się na kryteriach stężeń granicznych ustalonych przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST – European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).¹⁰

Wartości graniczne wg EUCAST

EUCAST określił wartości graniczne MIC (minimalne stężenie hamujące) dla różnych gatunków grzybów patogennych, które pozwalają na klasyfikację szczepów jako wrażliwe (S) lub oporne (R) na worykonazol. Poniższa tabela przedstawia te wartości dla najważniejszych patogenów grzybiczych:

Objaśnienia do tabeli:

1. Szczepy z wartością MIC przekraczającą stężenie graniczne/pośrednie charakterystyczne dla drobnoustrojów oznaczanych jako S/I (Susceptible/Intermediate) są rzadkie lub nie były dotychczas raportowane. Dla każdego z izolowanych klinicznie szczepów należy powtórzyć test identyfikacji oraz test wrażliwości na leki przeciwgrzybicze. Jeśli wynik się potwierdzi, izolat należy przesłać do laboratorium referencyjnego. Do momentu uzyskania odpowiedniej ilości danych dotyczących odpowiedzi klinicznej dla potwierdzonych izolatów z wartościami MIC wyższymi niż aktualna wartość stężenia granicznego dla kategorii „oporny”, należy je opisywać jako oporne. Warto zaznaczyć, że odpowiedź kliniczną wynoszącą 76% uzyskano w przypadku zakażeń wywołanych przez wymienione gatunki, gdy wartości MIC były niższe lub równe epidemiologicznym wartościom granicznym (ECOFF). Z tego powodu populacje C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis i C. tropicalis typu dzikiego uznaje się za wrażliwe.
2. Wartości epidemiologiczne ECOFF dla C. guilliermondii są na ogół wyższe niż dla C. albicans.
3. Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem ustalono głównie na podstawie danych PK/PD i są one niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków z rodzaju Candida. Są one przeznaczone wyłącznie do stosowania w przypadku drobnoustrojów, które nie mają określonych wartości stężeń granicznych.
4. Wartość w obrębie Obszaru Niepewności Technicznej (ATU, Area of Technical Uncertainty) wynosi 2. Należy raportować jako R z uwzględnieniem następującego komentarza: „W niektórych sytuacjach klinicznych (w przypadku postaci zakażeń nieinwazyjnych) worykonazol można stosować pod warunkiem zapewnienia wystarczającej ekspozycji”.
5. Wartości ECOFF dla tych gatunków są na ogół o jedno dwukrotne rozcieńczenie wyższe niż dla A. fumigatus.
6. Nie ustalono wartości granicznych niezwiązanych z określonym gatunkiem.

Powyższe wartości graniczne stanowią istotne narzędzie wspomagające decyzje terapeutyczne oraz właściwe zastosowanie worykonazolu w praktyce klinicznej.¹¹