Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania worykonazolu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa worykonazolu przeprowadzono w różnych modelach zwierzęcych, obejmujących ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, wpływu na reprodukcję oraz potencjału genotoksycznego i rakotwórczego. Dodatkowo, przeprowadzono badania niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania substancji pomocniczej SBECD (betacyklodekstryny sulfobutylowego eteru sodowego), która jest składnikiem preparatu Voriconazole Sandoz w postaci dożylnej.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wykazano, że głównym narządem docelowym, na który oddziałuje worykonazol, jest wątroba. Hepatotoksyczność obserwowano przy stężeniach worykonazolu w osoczu podobnych do tych, które uzyskuje się u ludzi po zastosowaniu dawek terapeutycznych. Zjawisko to jest charakterystyczne również dla innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Ponadto, u szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał minimalne zmiany w nadnerczach.²

Farmakologia bezpieczeństwa i genotoksyczność

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu, oceny potencjału genotoksycznego oraz rakotwórczego nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. Wyniki tych badań nie wskazują na istnienie ryzyka, które wykluczałoby stosowanie worykonazolu w populacji ludzkiej.³

Wpływ na reprodukcję

W badaniach wpływu worykonazolu na reprodukcję wykazano kilka istotnych efektów:

• Działanie teratogenne u szczurów przy ekspozycji układowej zbliżonej do ekspozycji u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych
• Działanie embriotoksyczne u królików przy ekspozycji porównywalnej do uzyskiwanej u ludzi stosujących dawki terapeutyczne

Badania rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów wykazały, że worykonazol powoduje:

• Wydłużenie czasu trwania ciąży
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Dystocję (trudności porodowe)
• Zwiększoną śmiertelność matek
• Zmniejszone przeżycie młodych w okresie okołoporodowym

Co istotne, te efekty obserwowano przy ekspozycji nawet mniejszej niż ekspozycja uzyskiwana u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. Wpływ worykonazolu na przebieg porodu prawdopodobnie zależy od mechanizmów swoistych dla gatunku, w tym od zmniejszenia stężenia estradiolu. Obserwacje te są zgodne z danymi dotyczącymi innych azolowych leków przeciwgrzybiczych.⁴

Wpływ na płodność

Worykonazol nie zaburzał płodności samców ani samic szczura przy ekspozycji podobnej do notowanej u ludzi po podaniu w dawkach terapeutycznych. Nie stwierdzono negatywnego wpływu na zdolności reprodukcyjne badanych zwierząt.⁵

Bezpieczeństwo stosowania substancji pomocniczej SBECD

Niekliniczne dane z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, dotyczące substancji pomocniczej betacyklodekstryny sulfobutylowego eteru sodowego (SBECD) wykazały, że główne działania niepożądane tej substancji to:

• Wakuolizacja nabłonka dróg moczowych – zmiany strukturalne w komórkach nabłonkowych układu moczowego
• Aktywacja makrofagów w wątrobie i płucach – wskazująca na reakcję układu odpornościowego

W teście maksymalizacji na świnkach morskich (GPMT) uzyskano wynik dodatni, co sugeruje, że postać dożylna leku zawierająca SBECD może potencjalnie wywoływać reakcje nadwrażliwości.⁶

Genotoksyczność i wpływ na reprodukcję SBECD

Standardowe badania genotoksyczności oraz wpływu SBECD na reprodukcję nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. Nie stwierdzono potencjału mutagennego ani teratogennego samej substancji SBECD.⁷

Potencjał karcinogenny SBECD

Nie przeprowadzono badań rakotwórczości samego SBECD. Jednakże, istotne jest to, że wykazano, iż zanieczyszczenie zawarte w SBECD jest mutagennym związkiem alkilującym o udowodnionym działaniu rakotwórczym u gryzoni. Ten związek należy uznać za substancję potencjalnie rakotwórczą dla ludzi.⁸

Ograniczenia w zastosowaniu postaci dożylnej

W związku z potencjalnym ryzykiem związanym z obecnością SBECD, leczenie worykonazolem w postaci dożylnej (Voriconazole Sandoz 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji) nie powinno trwać dłużej niż 6 miesięcy. To ograniczenie czasowe ma na celu zminimalizowanie ryzyka związanego z ekspozycją na zanieczyszczenie SBECD o potencjale rakotwórczym.⁹