Działania niepożądane leku Voriconazole Sandoz

Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym o szerokim spektrum działania, którego profil bezpieczeństwa został dobrze zbadany u dużej grupy pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leku Voriconazole Sandoz 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, ze szczególnym uwzględnieniem częstości ich występowania oraz potencjalnych zagrożeń.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa worykonazolu został ustalony na podstawie danych od ponad 2000 pacjentów, w tym 1603 dorosłych uczestniczących w badaniach klinicznych oceniających skuteczność leczniczą oraz 270 dorosłych biorących udział w badaniach dotyczących profilaktyki. Grupa ta obejmowała zróżnicowaną populację pacjentów, w tym osoby z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez neutropenii, a także zdrowych ochotników.²

Najczęściej raportowanymi działaniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych oraz ból brzucha. Większość tych objawów miała nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. W analizie danych dotyczących bezpieczeństwa nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w zależności od wieku, rasy czy płci pacjentów.³

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania worykonazolu, sklasyfikowane według układów i narządów oraz częstości występowania. Dane pochodzą z obserwacji 1873 dorosłych uczestników badań klinicznych (1603 w badaniach terapeutycznych i 270 w badaniach profilaktycznych).⁴

Częstość występowania określono następująco:<sup data-drug="Voriconazole Sandoz" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość przedstawiono w sposób następujący: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (5

• Bardzo często: ≥1/10 (więcej niż 1 przypadek na 10 pacjentów)
• Często: ≥1/100 do <1/10 (od 1 przypadku na 100 do mniej niż 1 przypadku na 10 pacjentów)
• Niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100 (od 1 przypadku na 1000 do mniej niż 1 przypadku na 100 pacjentów)
• Rzadko: ≥1/10 000 do <1/1 000 (od 1 przypadku na 10 000 do mniej niż 1 przypadku na 1000 pacjentów)
• Bardzo rzadko: <1/10 000 (mniej niż 1 przypadek na 10 000 pacjentów)
• Częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych

* W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia.
** W tym immunologiczna plamica małopłytkowa.
*** Działanie niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu worykonazolu do obrotu.
**** Kategoria częstości występowania oparta jest na badaniu obserwacyjnym, w którym wykorzystano dane rzeczywiste pochodzące z wtórnych źródeł danych w Szwecji.
***** W tym sztywność karku i tężyczka.
****** W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna.
******* W tym akatyzja i parkinsonizm.
******** Więcej szczegółów znajduje się w punkcie „Zaburzenia widzenia”.
********* Patrz punkt 4.4 ChPL.
********** Przedłużone zapalenie nerwu wzrokowego zgłaszano po wprowadzeniu worykonazolu do obrotu.
*********** W tym duszność i duszność wysiłkowa.
************ W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność.
************* W tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk wargi i obrzęk jamy ustnej.

Szczegółowy opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia widzenia

W badaniach klinicznych bardzo często raportowano zaburzenia widzenia związane ze stosowaniem worykonazolu. Objawy te mogą obejmować: nieostre widzenie, światłowstręt, chromatopsję (w tym widzenie na zielono, widzenie na niebiesko, widzenie na żółto, brak widzenia barw), widzenie z poświatą, ślepotę nocną, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytki pola widzenia i męty ciała szklistego.⁶

Ważną informacją dla pacjentów jest fakt, że zaburzenia te są zazwyczaj przemijające i w pełni odwracalne. Większość z nich ustępuje samoistnie w ciągu 60 minut od podania leku. Nie obserwowano istotnych klinicznie długotrwałych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się przy podawaniu kolejnych dawek leku. Zaburzenia widzenia są zwykle łagodne i rzadko powodują konieczność przerwania terapii.⁷

Istotne jest, aby personel medyczny był świadomy, że zaburzenia widzenia mogą być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i/lub wysokimi dawkami leku. Mechanizm powstawania tych zaburzeń nie został w pełni wyjaśniony, ale najprawdopodobniej miejscem działania jest siatkówka. W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników wykazano, że worykonazol powoduje zmniejszenie amplitudy fali elektroretinogramu (ERG), który mierzy impulsy elektryczne w siatkówce.⁸

Hepatotoksyczność

Jednym z najczęściej występujących poważnych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem worykonazolu są zaburzenia czynności wątroby. Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby odnotowano jako działanie niepożądane występujące bardzo często. Toksyczne działanie na wątrobę może objawiać się poprzez: żółtaczkę, żółtaczkę cholestatyczną, zapalenie wątroby (w tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby).⁹

W rzadszych przypadkach może dojść do poważniejszych konsekwencji, takich jak: niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego czy kamica żółciowa. Z tego powodu konieczne jest regularne monitorowanie parametrów czynności wątroby podczas terapii worykonazolem.¹⁰

Reakcje skórne

Wysypka jest bardzo częstym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem worykonazolu. Może ona przybierać różne formy, w tym: wysypka plamisto-grudkowa, złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, rumień, świąd i alergiczne zapalenie skóry.¹¹

Szczególnie istotne jest ryzyko wystąpienia reakcji fototoksycznych, które mogą prowadzić do rozwoju raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena). U pacjentów leczonych worykonazolem odnotowano również ciężkie skórne reakcje niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona oraz, z nieznaną częstością, toksyczną nekrolizę naskórka.¹²

Zaburzenia hematologiczne

Podczas terapii worykonazolem często obserwuje się zaburzenia hematologiczne, takie jak: agranulocytoza (w tym gorączka neutropeniczna i neutropenia), pancytopenia, leukopenia, małopłytkowość (w tym immunologiczna plamica małopłytkowa) oraz niedokrwistość. W rzadszych przypadkach może dojść do niewydolności szpiku kostnego, limfadenopatii, eozynofilii, a w rzadkich sytuacjach do zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego.¹³

Zaburzenia nerkowe

Worykonazol może powodować zaburzenia czynności nerek. Często obserwowano ostrą niewydolność nerek oraz krwiomocz. Niezbyt często raportowano martwicę kanalików nerkowych, białkomocz i zapalenie nerek. Podczas leczenia worykonazolem należy regularnie monitorować parametry czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń nerkowych.¹⁴

Zaburzenia neurologiczne

Często występującym neurologicznym działaniem niepożądanym jest ból głowy. Niezbyt często obserwowano drgawki, omdlenia, zawroty głowy, drżenie, parestezje, senność i hipertonię (w tym sztywność karku i tężyczka). W rzadkich przypadkach odnotowano bardziej poważne zaburzenia neuropsychiatryczne, takie jak: obrzęk mózgu, encefalopatia (w tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna), zaburzenia pozapiramidowe (w tym akatyzja i parkinsonizm), neuropatia obwodowa, ataksja, niedoczulica i zaburzenia smaku.¹⁵

Zaburzenia kardiologiczne

Podczas terapii worykonazolem obserwowano różnorodne zaburzenia rytmu serca. Często występują: arytmia nadkomorowa, tachykardia i bradykardia. Niezbyt często raportowano: migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardię komorową, wydłużenie odstępu QTc w EKG i tachykardię nadkomorową. W rzadkich przypadkach odnotowano zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, całkowity blok przedsionkowo-komorowy, blok odnogi pęczka Hisa i rytm węzłowy.¹⁶

Zaburzenia oddechowe

Bardzo często u pacjentów leczonych worykonazolem występuje niewydolność oddechowa (w tym duszność i duszność wysiłkowa). Często raportowano zespół ostrej niewydolności oddechowej oraz obrzęk płuc. Te działania niepożądane mogą wymagać natychmiastowej interwencji medycznej.¹⁷

Wnioski dotyczące bezpieczeństwa

Worykonazol jest skutecznym lekiem przeciwgrzybiczym, którego profil bezpieczeństwa został dobrze przebadany i udokumentowany. Większość działań niepożądanych ma nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i można nimi odpowiednio zarządzać poprzez odpowiednie monitorowanie pacjenta oraz modyfikację dawkowania w razie potrzeby.

Szczególnie istotne jest monitorowanie pod kątem: zaburzeń widzenia (które są najczęściej przemijające), reakcji skórnych (zwłaszcza fototoksycznych), zaburzeń czynności wątroby, zaburzeń hematologicznych oraz zaburzeń czynności nerek. Odpowiednie monitorowanie pacjenta i wczesne rozpoznanie potencjalnych działań niepożądanych pozwala na optymalizację bezpieczeństwa leczenia worykonazolem.¹⁸