Ogólne właściwości farmakokinetyczne

Worykonazol charakteryzuje się nieliniową farmakokinetyką ze względu na wysycanie się jego metabolizmu. Zwiększanie dawki powoduje większe niż proporcjonalne zwiększenie ekspozycji. Oszacowano, że zwiększenie dawki doustnej z 200 mg dwa razy na dobę do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do średnio 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUCτ).¹

Farmakokinetykę worykonazolu określano u osób zdrowych, w szczególnych grupach pacjentów oraz u chorych z ryzykiem aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego lub układu krwiotwórczego). U pacjentów otrzymujących worykonazol w dawce 200 mg lub 300 mg doustnie dwa razy na dobę przez 14 dni obserwowane właściwości farmakokinetyczne (szybkie i całkowite wchłanianie, kumulacja i nieliniowa farmakokinetyka) odpowiadały właściwościom farmakokinetycznym obserwowanym u osób zdrowych.²

Po doustnym podaniu dawki podtrzymującej 200 mg (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała mniejszej niż 40 kg) ekspozycja na worykonazol jest zbliżona do ekspozycji po dożylnym podaniu worykonazolu w dawce 3 mg/kg mc. Natomiast po doustnym podaniu dawki podtrzymującej 300 mg (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała mniejszej niż 40 kg) ekspozycja była zbliżona do ekspozycji po dożylnym podaniu worykonazolu w dawce 4 mg/kg mc.³

Po podaniu dożylnych lub doustnych dawek nasycających według zalecanych schematów, stężenia w osoczu zbliżone do występujących w stanie stacjonarnym uzyskuje się w ciągu 24 godzin. Bez dawki nasycającej kumulacja worykonazolu następuje podczas wielokrotnego podawania dwa razy na dobę, a stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym uzyskuje się u większości osób przed upływem 6 dni.⁴

Parametry farmakokinetyczne

Wchłanianie

Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) uzyskuje się po 1-2 godzinach od podania. Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Wielokrotne podawanie worykonazolu z posiłkami zawierającymi dużą ilość tłuszczu powoduje zmniejszenie wartości Cmax o 34% i AUCτ o 24%. Należy zauważyć, że zmiany pH w żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu.⁵

Dystrybucja

Objętość dystrybucji worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg mc., co wskazuje na znaczną dystrybucję do tkanek. Wiązanie z białkami osocza szacuje się na 58%. We wszystkich próbkach płynu mózgowo-rdzeniowego pobranych od ośmiu pacjentów otrzymujących worykonazol w ramach programu leku ostatniej szansy, stwierdzono wykrywalne stężenia worykonazolu, co potwierdza przenikanie leku przez barierę krew-mózg.⁶

Metabolizm

Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany w wątrobie przez enzymy CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4 układu cytochromu P450. Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest duża.⁷

Badania in vivo wskazują na znaczący udział enzymu CYP2C19 w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Można zakładać, że około 15-20% populacji azjatyckiej to osoby wolno metabolizujące worykonazol. W populacji rasy kaukaskiej i czarnej odsetek osób wolno metabolizujących wynosi 3-5%. Badania przeprowadzone u zdrowych osób rasy kaukaskiej i u Japończyków wykazały, że u osób wolno metabolizujących narażenie na worykonazol (AUCτ) jest średnio 4-krotnie większe niż u homozygotycznych, szybko metabolizujących osób tych ras. U heterozygotycznych osób o szybkim metabolizmie narażenie na worykonazol jest dwukrotnie większe niż u szybko metabolizujących osób homozygotycznych.⁸

Głównym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Metabolit ten ma tylko nieznaczne działanie przeciwgrzybicze i nie ma znaczenia dla ogólnej skuteczności worykonazolu.⁹

Wydalanie

Worykonazol jest eliminowany głównie drogą metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% podanego leku wydala się w postaci niezmienionej w moczu.¹⁰

Po wielokrotnym podawaniu znakowanego worykonazolu w moczu stwierdza się około 80% (podanie dożylne) i 83% radioaktywności (podanie doustne). Większość (>94%) całkowitej radioaktywności wydalana jest w ciągu pierwszych 96 godzin, zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym.¹¹

Okres półtrwania worykonazolu w fazie eliminacji zależy od dawki i po podaniu doustnym 200 mg wynosi około 6 godzin. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę końcowy okres półtrwania nie jest przydatny w przewidywaniu kumulacji lub eliminacji worykonazolu.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

W przypadku wielokrotnego podawania doustnego wartości Cmax i AUCτ u zdrowych młodych kobiet były większe odpowiednio o 83% i 113% niż u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat). W tym samym badaniu nie notowano istotnych różnic wartości Cmax i AUCτ u zdrowych mężczyzn i kobiet w podeszłym wieku (≥65 lat).¹³

W programie klinicznym nie modyfikowano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa stosowania i stężenia worykonazolu w osoczu kobiet i mężczyzn były podobne. Dlatego nie jest konieczna modyfikacja dawkowania ze względu na płeć.¹⁴

Osoby w podeszłym wieku

W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek doustnych wartości Cmax i AUCτ u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥65 lat) były większe odpowiednio o 61% i 86% niż u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat). Nie obserwowano istotnych różnic wartości Cmax i AUCτ u zdrowych kobiet w podeszłym wieku (≥65 lat) i zdrowych młodych kobiet (18-45 lat).¹⁵

W badaniach dotyczących terapii nie modyfikowano dawkowania ze względu na wiek. Zaobserwowano związek między stężeniem leku w osoczu a wiekiem. Profil bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny, dlatego modyfikacja dawkowania u osób w podeszłym wieku nie jest konieczna.¹⁶

Dzieci i młodzież

Zalecane dawki u dzieci i młodzieży ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej łącznych danych od 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat oraz 26 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do <17 lat. W 3 badaniach farmakokinetycznych z udziałem dzieci i młodzieży oceniano wielokrotnie stosowane dawki dożylne (3, 4, 6, 7 i 8 mg/kg mc. podawanych dwa razy na dobę) i wielokrotnie stosowane dawki doustne (proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) wynoszące 4 i 6 mg/kg mc. oraz 200 mg podawanych dwa razy na dobę.¹⁷

W jednym badaniu farmakokinetycznym z udziałem młodzieży oceniano worykonazol podawany w dożylnej dawce nasycającej 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę w pierwszym dniu, a następnie w dawce dożylnej 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę i w dawce doustnej (tabletki) 300 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży obserwowano większą zmienność osobniczą niż u osób dorosłych.¹⁸

Porównanie danych farmakokinetycznych uzyskanych w populacji dzieci i młodzieży i u pacjentów dorosłych wykazało, że przewidywana całkowita ekspozycja (AUCτ) u dzieci po podaniu dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc. była porównywalna z ekspozycją u dorosłych po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywana całkowita ekspozycja u dzieci po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę była porównywalna do notowanej u dorosłych po dożylnym podaniu odpowiednio dawek 3 i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę.¹⁹

Przewidywana całkowita ekspozycja u dzieci po podawaniu podtrzymującej dawki doustnej 9 mg/kg mc. (maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę była porównywalna z ekspozycją u dorosłych po podawaniu doustnym 200 mg dwa razy na dobę. Ekspozycja na worykonazol po podaniu dożylnej dawki 8 mg/kg mc. jest około dwukrotnie większa niż po podaniu doustnej dawki 9 mg/kg mc.²⁰

Większe dożylne dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych wynikają ze zwiększonej zdolności eliminacji leku u dzieci i młodzieży na skutek większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Jednak biodostępność po podaniu doustnym może być mniejsza u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim wypadku worykonazol należy podawać dożylnie.²¹

Ekspozycja na worykonazol u większości młodzieży była porównywalna z ekspozycją u dorosłych otrzymujących dawki według takiego samego schematu. Jednak u niektórych młodszych pacjentów z grupy młodzieży o małej masie ciała obserwowano mniejszą niż u dorosłych ekspozycję na worykonazol. Prawdopodobnie metabolizm worykonazolu u tych pacjentów jest bardziej zbliżony do metabolizmu u dzieci niż u młodzieży i (lub) dorosłych. Na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej młodzież w wieku od 12 do 14 lat, z masą ciała mniejszą niż 50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci.²²

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy >2,5 mg/dl) występuje kumulacja substancji pomocniczej leku – soli sodowej eteru sulfobutylowego beta-cyklodekstryny (SBECD). Ta substancja pomocnicza jest wykorzystywana w preparacie Voriconazole Sandoz 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji.²³

Zaburzenia czynności wątroby

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 200 mg wartość AUC była o 233% większa u pacjentów z lekką do umiarkowanej marskością wątroby (klasa A i B wg Childa-Pugha) niż u osób z prawidłową czynnością wątroby. Należy zaznaczyć, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na wiązanie worykonazolu z białkami osocza.²⁴

W badaniu z wielokrotnym zastosowaniem dawki doustnej wartość AUCτ u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (klasa B wg Childa-Pugha) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę i u osób z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę była podobna. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z ciężką marskością wątroby (klasa C wg Childa-Pugha).²⁵