Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Teriflunomid, jako substancja aktywna produktu leczniczego Teriflunomide Pharmascience, wchodzi w liczne istotne interakcje z innymi lekami, które mogą znacząco wpływać zarówno na jego skuteczność, jak i profil bezpieczeństwa. Metabolizm teriflunomidu opiera się głównie na procesie hydrolizy, natomiast utlenianie stanowi szlak drugorzędny, co determinuje charakterystykę potencjalnych interakcji farmakologicznych.¹

Interakcje farmakokinetyczne innych substancji wpływające na teriflunomid

Szczególną uwagę należy zwrócić na interakcje z silnymi induktorami cytochromu P450 oraz białek transportowych, które mogą istotnie obniżać stężenie teriflunomidu w osoczu. Wykazano, że równoczesne wielokrotne podawanie ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 22 dni), będącej induktorem CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A oraz induktorem transporterów P-gp i BCRP, powoduje redukcję ekspozycji na teriflunomid o około 40%.²

Podobny efekt mogą wywoływać również inne silne induktory enzymów CYP i białek transportowych, takie jak:

• Karbamazepina – lek przeciwpadaczkowy
• Fenobarbital – lek przeciwpadaczkowy i nasenny
• Fenytoina – lek przeciwpadaczkowy
• Ziele dziurawca zwyczajnego – preparat ziołowy stosowany w leczeniu łagodnych do umiarkowanych stanów depresyjnych

Leki te należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących teriflunomid ze względu na możliwość obniżenia jego skuteczności terapeutycznej.³

Szczególnie istotna jest interakcja z cholestyraminą i węglem aktywowanym, które prowadzą do szybkiego i znaczącego zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu. Mechanizm działania tych substancji opiera się na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego i/lub usuwaniu teriflunomidu ze światła przewodu pokarmowego. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków z teriflunomidem, chyba że celem jest przyspieszona eliminacja teriflunomidu z organizmu.⁴

Wpływ teriflunomidu na farmakokinetykę innych leków

Teriflunomid wykazuje zdolność do modyfikowania aktywności różnych enzymów cytochromu P450 oraz transporterów błonowych, co może istotnie wpływać na metabolizm innych jednocześnie stosowanych leków:

Wpływ na substraty CYP2C8

Teriflunomid jest inhibitorem enzymu CYP2C8 in vivo. Wielokrotne podawanie dawek teriflunomidu powoduje zwiększenie maksymalnego stężenia (Cₘₐₓ) repaglinidu we krwi 1,7-krotnie oraz zwiększenie pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu (AUC) 2,4-krotnie. Efekt ten może dotyczyć również innych substratów CYP2C8, takich jak paklitaksel, pioglitazon czy rozyglitazon, które powinny być stosowane z ostrożnością podczas leczenia teriflunomidem.⁵

Wpływ na doustne środki antykoncepcyjne

Teriflunomid wpływa na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych. Badania wykazały, że wielokrotne podawanie dawek teriflunomidu zwiększa średnie wartości Cₘₐₓ i AUC₀₋₂₄ dla etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58 i 1,54 razy) oraz dla lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33 i 1,41 razy). Choć nie oczekuje się negatywnego wpływu tej interakcji na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, należy wziąć ją pod uwagę przy wyborze lub dostosowywaniu dawki tych środków stosowanych jednocześnie z teriflunomidem.⁶

Wpływ na substraty CYP1A2

Teriflunomid wykazuje właściwości słabego induktora enzymu CYP1A2. Wielokrotne podawanie dawek teriflunomidu skutkuje zmniejszeniem średnich wartości Cₘₐₓ i AUC kofeiny (będącej substratem CYP1A2) odpowiednio o 18% i 55%. Podobny efekt może wystąpić w przypadku innych substratów CYP1A2, takich jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych leków. Zaleca się zatem zachowanie ostrożności przy ich jednoczesnym stosowaniu z teriflunomidem.⁷

Wpływ na warfarynę

Wielokrotne podawanie dawek teriflunomidu nie wpływa znacząco na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, że teriflunomid nie jest inhibitorem ani induktorem enzymu CYP2C9. Zaobserwowano jednak, że jednoczesne stosowanie teriflunomidu z warfaryną powoduje zmniejszenie maksymalnej wartości współczynnika INR o 25% w porównaniu do monoterapii warfaryną. Z tego powodu, gdy warfaryna jest stosowana jednocześnie z teriflunomidem, konieczne jest dokładne monitorowanie wartości INR.⁸

Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3)

Teriflunomid wykazuje zdolność do hamowania aktywności transportera anionów organicznych 3 (OAT3) in vivo. Wielokrotne podawanie dawek teriflunomidu prowadzi do zwiększenia średnich wartości Cₘₐₓ i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43 i 1,54 razy). Zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu teriflunomidu z substratami OAT3, takimi jak:

• Cefaklor – antybiotyk cefalosporynowy
• Benzylopenicylina – antybiotyk β-laktamowy
• Cyprofloksacyna – antybiotyk fluorochinolonowy
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne: indometacyna, ketoprofen
• Furosemid – lek moczopędny
• Cymetydyna – antagonista receptorów H₂
• Metotreksat – lek immunosupresyjny i przeciwnowotworowy
• Zydowudyna – lek przeciwwirusowy

Klinicznie istotne interakcje mogą wystąpić ze względu na zwiększone stężenie tych leków.⁹

Wpływ na BCRP i substraty OATP1B1/B3

Teriflunomid wykazuje działanie hamujące aktywność białka oporności raka piersi (BCRP) oraz polipeptydów transportujących aniony organiczne B1 i B3 (OATP1B1/B3). Wielokrotne podawanie dawek teriflunomidu prowadzi do zwiększenia średnich wartości Cₘₐₓ i AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65 i 2,51 razy), jednak bez wyraźnego wpływu na aktywność reduktazy HMG-CoA. W przypadku jednoczesnego stosowania rozuwastatyny z teriflunomidem zaleca się zmniejszenie dawki rozuwastatyny o 50%.¹⁰

Podobne środki ostrożności dotyczą również innych substratów BCRP, takich jak:

• Metotreksat
• Topotekan
• Sulfasalazyna
• Daunorubicyna
• Doksorubicyna

Oraz substratów rodziny polipeptydów OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA takich jak:

• Symwastatyna
• Atorwastatyna
• Prawastatyna

A także innych leków metabolizowanych przez te transportery, jak:

• Metotreksat
• Nateglinid
• Repaglinid
• Ryfampicyna

Decyzja o jednoczesnym podawaniu tych leków z teriflunomidem powinna być podejmowana z zachowaniem ostrożności. Pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów nadmiernej ekspozycji na te produkty lecznicze, a w razie potrzeby należy rozważyć zmniejszenie ich dawki.¹¹

Interakcje teriflunomidu z alkoholem

Teriflunomid może wywierać potencjalne działanie hepatotoksyczne, podobnie jak alkohol. Jednoczesne spożywanie alkoholu podczas terapii teriflunomidem może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby, dlatego zaleca się ostrożność w konsumpcji alkoholu u pacjentów leczonych tym lekiem.

Chociaż bezpośrednie badania interakcji teriflunomidu z alkoholem są ograniczone, zaleca się, aby pacjenci leczeni teriflunomidem ograniczyli spożycie alkoholu ze względu na potencjalne addytywne działanie hepatotoksyczne. Warto również pamiętać, że pacjenci z stwardnieniem rozsianym mogą wykazywać zwiększoną wrażliwość na działanie alkoholu ze względu na objawy neurologiczne choroby podstawowej.

Regularne monitorowanie funkcji wątroby jest szczególnie istotne u pacjentów leczonych teriflunomidem, którzy spożywają alkohol, nawet okazjonalnie.

Tabela klinicznie istotnych interakcji lekowych teriflunomidu