Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania teriflunomidu

Przedkliniczne badania teriflunomidu dostarczyły istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa tego leku przed jego zastosowaniem u ludzi. Badania te obejmowały toksyczność po podaniu wielokrotnym, działanie genotoksyczne i rakotwórcze oraz wpływ na rozrodczość i rozwój młodych osobników zwierzęcych.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksykologiczne z wielokrotnym podaniem doustnym teriflunomidu przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, z czego u myszy podawano lek przez okres do 3 miesięcy, u szczurów do 6 miesięcy, a u psów do 12 miesięcy. Analizy wykazały, że głównymi narządami docelowymi toksycznego działania były:²

• Szpik kostny – obserwowano wpływ na produkcję komórek krwi
• Narządy limfatyczne – zaburzenia funkcji układu odpornościowego
• Jama ustna i przewód pokarmowy – zmiany w błonach śluzowych
• Narządy rozrodcze – zaburzenia funkcji reprodukcyjnych
• Trzustka – zmiany funkcjonalne i strukturalne

Zaobserwowano również dowody utleniającego działania teriflunomidu na czerwone krwinki. Badania hematologiczne wykazały występowanie niedokrwistości, zmniejszonej liczby płytek krwi oraz wpływ na układ immunologiczny, co przejawiało się leukopenią, limfopenią i zakażeniami wtórnymi. Te działania niepożądane wiązano bezpośrednio z wpływem leku na szpik kostny i/lub narządy limfatyczne.³

Większość obserwowanych działań toksycznych można przypisać podstawowemu mechanizmowi działania teriflunomidu, polegającemu na hamowaniu podziału komórek. Co istotne, badania wykazały, że zwierzęta są bardziej wrażliwe na działanie farmakologiczne, a w konsekwencji również na toksyczność teriflunomidu niż ludzie. Dlatego toksyczne działanie u zwierząt stwierdzano nawet po dawkach równoważnych lub mniejszych od stężeń terapeutycznych stosowanych u ludzi.⁴

Działanie genotoksyczne i rakotwórcze

Badania genotoksyczności wykazały, że teriflunomid nie powoduje działania mutagennego w testach in vitro, ani nie wykazuje działania klastogennego (uszkadzającego chromosomy) w testach in vivo. Zaobserwowane działanie klastogenne w badaniach in vitro zostało uznane za pośredni efekt związany z nierównowagą puli nukleotydów, która wynikała z farmakologicznych właściwości hamowania dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHO-DH).⁵

Warto odnotować, że metabolit podrzędny teriflunomidu – 4-trifluorometyloanilina (TFMA) – wykazywał działanie mutagenne i klastogenne w badaniach in vitro, jednak efekty te nie zostały potwierdzone w badaniach in vivo.⁶

W przeprowadzonych badaniach na szczurach i myszach nie zaobserwowano dowodów na działanie rakotwórcze teriflunomidu, co sugeruje niskie ryzyko potencjalnego działania onkogennego.⁷

Toksyczny wpływ na rozród

Badania wpływu teriflunomidu na funkcje rozrodcze wykazały złożony profil działania. U szczurów płci męskiej lek powodował działania niepożądane na narządy rozrodcze, w tym zmniejszenie liczby plemników, jednakże nie wpływał to na ich płodność. U potomstwa samców szczurów, którym podawano teriflunomid przed kopulacją z nieleczonymi samicami, nie stwierdzono występowania zewnętrznych wad rozwojowych.⁸

Teriflunomid wykazywał natomiast działanie embriotoksyczne oraz teratogenne u szczurów i królików w dawkach mieszczących się w zakresie dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi. Ponadto, gdy lek podawano samicom szczurów podczas ciąży i laktacji, obserwowano działania niepożądane na potomstwo.⁹

Ocena ryzyka przenoszenia teriflunomidu przez męski układ rozrodczy wykazała, że potencjalny szkodliwy wpływ na zarodek lub płód jest uznawany za niewielki. Szacowane stężenie teriflunomidu przenoszonego przez nasienie leczonego pacjenta do osocza kobiety jest około 100 razy mniejsze niż stężenie w osoczu uzyskiwane po doustnym podaniu teriflunomidu w dawce terapeutycznej 14 mg.¹⁰

Toksyczny wpływ na młode osobniki

Przeprowadzono również badania oceniające wpływ teriflunomidu na młode osobniki. Młodym szczurom podawano doustnie teriflunomid przez 7 tygodni, począwszy od momentu odstawienia od matki aż do osiągnięcia dojrzałości płciowej. W tych badaniach nie wykazano niekorzystnego wpływu na:¹¹

• Wzrost – parametry rozwoju somatycznego były prawidłowe
• Rozwój fizyczny i neurologiczny – nie obserwowano zaburzeń neurorozwojowych
• Uczenie się i pamięć – funkcje poznawcze nie były upośledzone
• Aktywność lokomotoryczną – funkcje ruchowe rozwijały się prawidłowo
• Rozwój płciowy – osiąganie dojrzałości płciowej przebiegało bez zaburzeń
• Płodność – funkcje reprodukcyjne nie były zaburzone

Zaobserwowano jednak działania niepożądane obejmujące niedokrwistość, zmniejszenie odpowiedzi limfoidalnej, zależne od dawki zmniejszenie odpowiedzi przeciwciał zależnych od limfocytów T oraz znacznie zmniejszone stężenie przeciwciał IgM i IgG. Obserwacje te były na ogół zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u dorosłych szczurów.¹²

Interesującą różnicą między młodymi a dorosłymi osobnikami było zaobserwowanie zwiększonej liczby limfocytów B u młodych szczurów, czego nie stwierdzono u dorosłych zwierząt. Znaczenie tej różnicy nie zostało w pełni wyjaśnione, jednak wykazano całkowitą odwracalność tego efektu, podobnie jak większości innych obserwowanych zmian.¹³

Ze względu na większą wrażliwość zwierząt na teriflunomid, młode szczury były narażone na mniejsze stężenia niż te, które występują u dzieci i młodzieży przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi (MRHD).¹⁴