Działania niepożądane teriflunomidu

Teriflunomid, główny składnik produktu leczniczego Teriflunomide Pharmascience w dawce 14 mg, wykazuje specyficzny profil działań niepożądanych, który wymaga szczegółowej analizy dla zapewnienia bezpieczeństwa pacjentów ze stwardnieniem rozsianym o przebiegu rzutowym (RMS). Jako główny metabolit leflunomidu, jego profil bezpieczeństwa może być istotny podczas przepisywania leku pacjentom z SM, szczególnie tym, którzy wcześniej przyjmowali leflunomid w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów lub łuszczycowego zapalenia stawów. ¹

Profil bezpieczeństwa ogólny

Działania niepożądane teriflunomidu zostały dokładnie zbadane w kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących łącznie 2267 pacjentów, w tym 1112 przyjmujących dawkę 14 mg oraz 1155 przyjmujących dawkę 7 mg, przez okres o medianie wynoszącej 672 dni. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane u pacjentów stosujących teriflunomid w dawce 14 mg to: ból głowy (15,7%), biegunka (13,6%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (15%), nudności (10,7%) i łysienie (13,5%). Większość z tych objawów miała charakter łagodny do umiarkowanego, była przejściowa i rzadko prowadziła do przerwania terapii. ²

Szczegółowe działania niepożądane

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis wybranych, istotnych klinicznie działań niepożądanych, które wymagają szczególnej uwagi podczas stosowania teriflunomidu:

Zaburzenia skóry – łysienie

Łysienie, rozumiane jako przerzedzanie włosów, zmniejszenie ich gęstości i wypadanie (związane lub nie ze zmianą ich struktury), zgłoszono u 13,9% pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg, w porównaniu do 5,1% pacjentów przyjmujących placebo. Zazwyczaj opisywano je jako łysienie rozlane lub uogólnione na powierzchni owłosionej skóry głowy, bez całkowitej utraty włosów. Objaw ten występował najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii i ustępował u zdecydowanej większości pacjentów (87,1%) kontynuujących leczenie. Przerwanie terapii z powodu łysienia dotyczyło 1,3% pacjentów przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg. ³

Zaburzenia wątrobowe

Podczas badań kontrolowanych placebo zaobserwowano wpływ teriflunomidu na funkcje wątroby. Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) odnotowano u 8,0% pacjentów przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg, w porównaniu do 6,6% pacjentów otrzymujących placebo. Łagodne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT ≤ 3 × górna granica normy, GGN) występowało częściej w grupach leczonych teriflunomidem. Natomiast częstość występowania wyższych wartości (> 3 × GGN) była podobna we wszystkich grupach terapeutycznych. Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych obserwowana była głównie w pierwszych 6 miesiącach leczenia i ustępowała po jego zakończeniu, choć czas powrotu do prawidłowych wartości był zróżnicowany – od kilku miesięcy do kilku lat. ⁴

Zaburzenia ciśnienia tętniczego

Stosowanie teriflunomidu wiąże się z ryzykiem podwyższenia ciśnienia tętniczego krwi. W badaniach kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów stwierdzono, że skurczowe ciśnienie tętnicze krwi przekraczające 140 mmHg występowało u 19,9% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg (vs 15,5% w grupie placebo), a przekraczające 160 mmHg u 3,8% (vs 2,0% w grupie placebo). Z kolei rozkurczowe ciśnienie tętnicze powyżej 90 mmHg odnotowano u 21,4% pacjentów leczonych teriflunomidem 14 mg, w porównaniu do 13,6% pacjentów z grupy placebo. ^{140 mmHg u 19,9% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg na dobę w porównaniu do 15,5% pacjentów otrzymujących placebo, skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >160 mmHg u 3,8% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg na dobę w porównaniu do 2,0% pacjentów otrzymujących placebo, rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >90 mmHg u 21,4% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg na dobę w porównaniu do 13,6% pacjentów otrzymujących placebo.”>5}

Zakażenia

W badaniach kontrolowanych placebo nie zaobserwowano istotnego zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń podczas stosowania teriflunomidu w dawce 14 mg (2,7% vs 2,2% w grupie placebo). Ciężkie zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 0,2% pacjentów zarówno w grupie teriflunomidu, jak i placebo. Warto jednak odnotować, że po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu opisywano przypadki ciężkich zakażeń, włącznie z posocznicą, które czasami kończyły się zgonem. ⁶

Zaburzenia hematologiczne

Teriflunomid powoduje zmniejszenie liczby białych krwinek (<15% w odniesieniu do wartości wyjściowych), głównie neutrofili i limfocytów. Spadek ten obserwowano w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia, po czym parametry stabilizowały się, utrzymując się jednak na poziomie niższym o około 15% od wartości wyjściowych. Wpływ leku na czerwone krwinki (<2%) i płytki krwi (<10%) był mniejszy. <sup data-drug="Teriflunomide Pharmascience" data-section="Działania niepożądane" title="Zaburzenia hematologiczne: W badaniach kontrolowanych placebo z teriflunomidem z udziałem dorosłych pacjentów zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek (<15% w odniesieniu do wartości wyjściowych, głównie zmniejszenie liczby neutrofili i limfocytów), aczkolwiek większy spadek zaobserwowano tylko u niektórych pacjentów. Zmniejszenie średniej liczby w stosunku do wartości wyjściowej wystąpiło w ciągu pierwszych 6 tygodni, a następnie ustabilizowało się w czasie leczenia, ale na niższym poziomie (mniej niż 15% w odniesieniu do wartości wyjściowej). Wpływ na czerwone krwinki (<2%) i płytki krwi (7

Neuropatia obwodowa

Neuropatia obwodowa, obejmująca zarówno polineuropatię, jak i mononeuropatię (np. zespół cieśni nadgarstka), była zgłaszana częściej u pacjentów przyjmujących teriflunomid niż u osób otrzymujących placebo. W kluczowych badaniach kontrolowanych placebo częstość występowania neuropatii obwodowej potwierdzonej badaniem przewodnictwa nerwowego wynosiła 1,9% (17 z 898 pacjentów) w grupie teriflunomidu 14 mg, w porównaniu do 0,4% (4 z 898 pacjentów) w grupie placebo. Leczenie przerwano u 5 pacjentów z neuropatią obwodową przyjmujących teriflunomid 14 mg, przy czym u 4 z nich odnotowano powrót do normy po zakończeniu terapii. ⁸

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu raportowano rzadkie przypadki zapalenia trzustki, w tym martwiczego zapalenia trzustki i torbieli trzustki. Działania niepożądane związane z trzustką mogą prowadzić do hospitalizacji i/lub wymagać leczenia naprawczego. ⁹

Reakcje skórne

Po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych związanych z jego stosowaniem. W badaniach kontrolowanych placebo odnotowano również przypadki łuszczycy (częstość występowania: 0,4% w grupie teriflunomidu 14 mg vs 0,3% w grupie placebo). ¹⁰

Specyficzne działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa teriflunomidu u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) był ogólnie zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów. Jednak w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (166 pacjentów: 109 w grupie teriflunomidu i 57 w grupie placebo) odnotowano pewne różnice. Na szczególną uwagę zasługują następujące działania niepożądane, które były częściej zgłaszane w populacji pediatrycznej: ¹¹

• Zapalenie trzustki – zgłaszano przypadki u 1,8% (2/109) pacjentów pediatrycznych leczonych teriflunomidem, podczas gdy nie odnotowano takich przypadków w grupie placebo. Jedno z tych zdarzeń wymagało hospitalizacji i leczenia naprawczego. ¹²
• Łysienie – zgłoszono u 22,0% pacjentów pediatrycznych leczonych teriflunomidem, w porównaniu do 12,3% pacjentów otrzymujących placebo. ¹³
• Zakażenia – zgłoszono u 66,1% młodych pacjentów leczonych teriflunomidem, w porównaniu do 45,6% pacjentów otrzymujących placebo. Wśród nich zapalenie jamy nosowo-gardłowej oraz zakażenia górnych dróg oddechowych zgłaszano szczególnie często. ¹⁴
• Zwiększenie aktywności CPK – zgłoszono u 5,5% pacjentów leczonych teriflunomidem, przy braku takich zgłoszeń w grupie placebo. Większość przypadków wiązała się z udokumentowanymi ćwiczeniami fizycznymi. ¹⁵
• Parestezje – zgłoszono u 11,0% pacjentów leczonych teriflunomidem, w porównaniu do 1,8% pacjentów otrzymujących placebo. ¹⁶
• Ból brzucha – zgłoszono u 11,0% pacjentów leczonych teriflunomidem, w porównaniu do 1,8% pacjentów otrzymujących placebo. ¹⁷

Tabela działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania teriflunomidu w dawce 14 mg u dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym o przebiegu rzutowym, wraz z częstością ich występowania i charakterystyką. ¹⁸

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania teriflunomidu. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. ¹⁹

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub firmie PDG Cetus Pharma Sp. z o.o., ul. Sokratesa 11B, 01-909 Warszawa, tel: +48 606 383 970, e-mail: [email protected], która jest partnerem podmiotu odpowiedzialnego Pharmascience International Limited w Polsce. ²⁰