Właściwości farmakodynamiczne leku teriflunomid

Teriflunomid należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, a dokładniej selektywnych leków immunosupresyjnych (kod ATC: L04AA31). Substancja ta wykazuje wielokierunkowe działanie na układ immunologiczny, wpływając na różne mechanizmy odpowiedzialne za rozwój stwardnienia rozsianego.¹

Mechanizm działania

Teriflunomid jest substancją o właściwościach immunomodulujących i przeciwzapalnych. Jego działanie opiera się na selektywnym i odwracalnym hamowaniu aktywności mitochondrialnego enzymu – dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHO-DH), który jest funkcjonalnie powiązany z łańcuchem oddechowym. W konsekwencji takiego hamowania, teriflunomid zmniejsza proliferację szybko dzielących się komórek, które są uzależnione od syntezy pirymidyny de novo. Chociaż dokładny mechanizm terapeutycznego działania teriflunomidu w leczeniu stwardnienia rozsianego (MS) nie jest w pełni wyjaśniony, uważa się, że może on obejmować redukcję liczby limfocytów, co wpływa na kontrolę procesu zapalnego w ośrodkowym układzie nerwowym.²

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ na układ immunologiczny

W badaniach kontrolowanych placebo zaobserwowano, że teriflunomid w dawce 14 mg podawany raz na dobę powoduje łagodne zmniejszenie średniej liczby limfocytów we krwi (poniżej 0,3 x 10⁹/l). Efekt ten pojawiał się stopniowo w ciągu pierwszych 3 miesięcy terapii i utrzymywał się przez cały okres leczenia. Redukcja liczby limfocytów stanowi jeden z kluczowych mechanizmów terapeutycznych teriflunomidu w kontrolowaniu procesu autoimmunologicznego w stwardnieniu rozsianym.³

Wpływ na odstęp QT

Przeprowadzono dokładne badanie QT kontrolowane placebo wśród zdrowych uczestników, aby ocenić potencjalny wpływ teriflunomidu na przewodnictwo elektryczne w sercu. Przy średnich stężeniach stacjonarnych teriflunomid nie wykazał istotnego potencjału do wydłużenia odstępu QTcF w porównaniu do placebo. Największa obserwowana średnia różnica między teriflunomidem a placebo w odpowiadających punktach czasowych wynosiła 3,45 ms, przy górnej granicy 90% przedziału ufności (CI) wynoszącej 6,45 ms. Wyniki te wskazują na bezpieczeństwo kardiologiczne leku w kontekście ryzyka zaburzeń rytmu serca zależnych od wydłużenia odstępu QT.⁴

Wpływ na czynność kanalików nerkowych

W badaniach kontrolowanych placebo zaobserwowano charakterystyczne zmiany w parametrach biochemicznych surowicy związane z funkcją nerek u pacjentów leczonych teriflunomidem. Stwierdzono średnie zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy (w zakresie od 20% do 30%) w grupie otrzymującej teriflunomid w porównaniu do grupy placebo. Ponadto, stężenie fosforu w surowicy uległo obniżeniu średnio o 10% u pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do grupy kontrolnej. Te efekty są najprawdopodobniej związane ze zwiększonym wydzielaniem do kanalików nerkowych, a nie ze zmianami w czynności kłębuszków nerkowych, co świadczy o specyficznym wpływie leku na transport nerkowy.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność teriflunomidu została potwierdzona w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo – TEMSO i TOWER. W badaniach tych oceniano efektywność teriflunomidu podawanego raz dziennie w dawkach 7 mg i 14 mg u dorosłych pacjentów z rzutową postacią stwardnienia rozsianego (RMS).⁶

Badanie TEMSO

W badaniu TEMSO wzięło udział 1088 pacjentów z rzutową postacią stwardnienia rozsianego, których losowo przydzielono do grup otrzymujących teriflunomid w dawce 7 mg (n=366), 14 mg (n=359) lub placebo (n=363) przez okres 108 tygodni. Kryteria włączenia obejmowały pacjentów z pewnym rozpoznaniem MS według kryteriów McDonald (2001), z rzutowym przebiegiem klinicznym choroby (z progresją lub bez) oraz z co najmniej 1 rzutem w roku poprzedzającym badanie lub co najmniej 2 rzutami w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Przed włączeniem do badania, wynik pacjentów w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) nie przekraczał 5,5 punktu.⁷

Charakterystyka demograficzna i kliniczna uczestników badania TEMSO była następująca:

• Średni wiek pacjentów wynosił 37,9 lat
• Większość uczestników (91,5%) miała rzutowo-ustępującą postać stwardnienia rozsianego
• Mniejsze podgrupy obejmowały pacjentów z wtórnie postępującą (4,7%) oraz postępująco-rzutową postacią choroby (3,9%)
• Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4
• U 36,2% pacjentów w stanie wyjściowym w badaniu kontrastowym z użyciem gadolinu stwierdzono zmiany
• Średni wynik wyjściowy w skali EDSS wynosił 2,50, przy czym 249 pacjentów (22,9%) miało wynik >3,5
• Średni czas trwania choroby od wystąpienia pierwszych objawów wynosił 8,7 roku
• Większość pacjentów (73%) nie otrzymywała leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania⁸

W ramach długoterminowej obserwacji pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu TEMSO, przeprowadzono przedłużone badanie dotyczące bezpieczeństwa. Średni czas trwania leczenia wynosił około 5 lat, a maksymalny okres obserwacji sięgał około 8,5 roku. W tym długoterminowym badaniu nie stwierdzono żadnych nowych lub nieoczekiwanych danych związanych z bezpieczeństwem stosowania teriflunomidu, co potwierdza stabilny profil bezpieczeństwa leku w długotrwałym stosowaniu.⁹

Badanie TOWER

W badaniu TOWER wzięło udział 1169 pacjentów z rzutową postacią stwardnienia rozsianego. Uczestników losowo przydzielono do grup otrzymujących teriflunomid w dawce 7 mg (n=408), 14 mg (n=372) lub placebo (n=389). Leczenie prowadzono przez zmienny okres kończący się po 48 tygodniach od randomizacji ostatniego pacjenta. Kryteria włączenia obejmowały pacjentów z pewnym rozpoznaniem MS według kryteriów McDonald (2005), z rzutowym przebiegiem klinicznym choroby (z progresją lub bez) oraz z co najmniej 1 rzutem w roku poprzedzającym badanie lub co najmniej 2 rzutami w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Podobnie jak w badaniu TEMSO, przed włączeniem do badania wynik pacjentów w skali EDSS nie przekraczał 5,5 punktu.¹⁰

Charakterystyka demograficzna i kliniczna uczestników badania TOWER przedstawiała się następująco:

• Średni wiek pacjentów wynosił 37,9 lat
• Zdecydowana większość uczestników (97,5%) miała rzutowo-ustępującą postać stwardnienia rozsianego
• Mniejsze podgrupy stanowili pacjenci z wtórnie postępującą (0,8%) oraz postępująco-rzutową postacią choroby (1,7%)
• Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4
• Nie zebrano danych dotyczących zmian w badaniu kontrastowym z użyciem gadolinu
• Średni wynik wyjściowy w skali EDSS wynosił 2,50, przy czym 298 pacjentów (25,5%) miało wynik >3,5
• Średni czas trwania choroby od wystąpienia pierwszych objawów wynosił 8 lat
• Większość pacjentów (67,2%) nie otrzymywała leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania¹¹

Wyniki obu badań klinicznych – TEMSO i TOWER – potwierdziły skuteczność teriflunomidu w dawce 14 mg raz na dobę w leczeniu rzutowych postaci stwardnienia rozsianego u dorosłych. Główne wyniki, przedstawione w Tabeli 1, wskazują na porównywalny profil demograficzny i kliniczny uczestników obu badań.¹²