Właściwości farmakokinetyczne leku Teriflunomide Pharmascience

Teriflunomid, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Teriflunomide Pharmascience w dawce 14 mg, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie terapeutyczne w organizmie pacjentów z stwardnieniem rozsianym (MS). Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych tego leku.¹

Wchłanianie

Teriflunomid po podaniu doustnym charakteryzuje się wysoką biodostępnością wynoszącą około 100%. Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T_max) mieści się w zakresie od 1 do 4 godzin po wielokrotnym doustnym podaniu leku. Istotną cechą jest brak klinicznie znaczącego wpływu pokarmu na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu, co umożliwia przyjmowanie leku niezależnie od posiłków.²

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki teriflunomidu jest powolne osiąganie stężenia stanu stacjonarnego. Osiągnięcie 95% stężenia w stanie stacjonarnym następuje po około 100 dniach (3,5 miesiącach) stosowania leku. Szacowany współczynnik kumulacji AUC (pole pod krzywą stężenia leku w funkcji czasu) jest około 34-krotny, co świadczy o znacznej kumulacji leku w organizmie podczas przewlekłego stosowania.³

Dystrybucja

Teriflunomid wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza przekraczający 99%. Głównym białkiem, z którym wiąże się teriflunomid, jest albumina. Dystrybucja leku zachodzi głównie w osoczu. Objętość dystrybucji po jednorazowym podaniu dożylnym wynosi 11 litrów, jednak wartość ta może być niedoszacowana, ponieważ badania na szczurach wykazały znaczną dystrybucję substancji czynnej do różnych narządów.^{99%), prawdopodobnie z albuminą, i podlega dystrybucji głównie w osoczu. Objętość dystrybucji wynosi 11 l po dożylnym podaniu jednej dawki. Najprawdopodobniej jednak jest to wartość niedoszacowana, ponieważ u szczurów zaobserwowano znaczną dystrybucję do narządów.”>4}

Metabolizm

Teriflunomid jest metabolizowany w stopniu umiarkowanym i jest jedynym składnikiem wykrywanym w osoczu. Procesy metaboliczne obejmują:⁵

• Hydrolizę – stanowiącą główny szlak metaboliczny
• Utlenianie – jako szlak drugorzędny
• N-acetylację – jako szlak drugorzędny
• Sprzęganie z siarczanami – jako szlak drugorzędny

Eliminacja

Teriflunomid jest wydzielany do przewodu pokarmowego głównie z żółcią w postaci niezmienionej, prawdopodobnie przez mechanizm sekrecji bezpośredniej. Substancja czynna jest substratem transportera wyrzutu BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), który może uczestniczyć w procesie sekrecji bezpośredniej.⁶

W ciągu 21 dni po podaniu leku, 60,1% dawki jest wydalane z organizmu, z czego:⁷

• 37,5% z kałem
• 22,6% z moczem

Po zastosowaniu procedury szybkiej eliminacji z użyciem cholestyraminy odzyskiwano dodatkowo 23,1% teriflunomidu, przede wszystkim w kale.⁸

Analizy farmakokinetyczne populacyjne (PopPK) u zdrowych uczestników i pacjentów z MS wskazują, że mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji (t_1/2z) wynosi około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawki 14 mg. Całkowity klirens teriflunomidu po podaniu pojedynczej dawki dożylnie wynosi 30,5 ml/h.⁹

Procedura przyspieszonej eliminacji

Ze względu na długi okres półtrwania teriflunomidu, opracowano specjalne procedury umożliwiające przyspieszenie jego eliminacji z organizmu. Procedury te wykorzystują cholestyraminę lub węgiel aktywowany, które przerywają proces wchłaniania zwrotnego leku na poziomie jelit.¹⁰

Skuteczność tych procedur została potwierdzona w 11-dniowych badaniach nad przyspieszeniem eliminacji teriflunomidu, w których zastosowano następujące schematy:¹¹

• Cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę
• Cholestyramina w dawce 4 g trzy razy na dobę
• Węgiel aktywowany w dawce 50 g dwa razy na dobę

Wszystkie trzy schematy skutecznie przyspieszały eliminację teriflunomidu, prowadząc do ponad 98% zmniejszenia stężenia leku w osoczu. Cholestyramina działała szybciej niż węgiel aktywowany.¹²

Po zastosowaniu cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę obserwowano następujące zmniejszenie stężenia teriflunomidu w osoczu:¹³

Wybór procedury eliminacji powinien zależeć od tolerancji pacjenta. Jeśli cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę nie jest dobrze tolerowana, można zastosować mniejszą dawkę (4 g trzy razy na dobę) lub użyć węgla aktywowanego. Procedura nie musi trwać pełnych 11 dni, chyba że istnieje potrzeba szybkiego zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu.¹⁴

Liniowość farmakokinetyki

Teriflunomid charakteryzuje się liniową farmakokinetyką w zakresie dawek od 7 mg do 14 mg podawanych doustnie. Oznacza to, że ekspozycja ogólnoustrojowa wzrasta proporcjonalnie do zastosowanej dawki leku.¹⁵

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Analizy farmakokinetyki populacyjnej (PopPK) pozwoliły zidentyfikować kilka źródeł zmienności międzyosobniczej w farmakokinetyce teriflunomidu, zarówno u zdrowych uczestników, jak i pacjentów z MS. Do czynników tych należą: wiek, masa ciała, płeć, rasa, a także stężenie albuminy i bilirubiny. Wpływ tych czynników na parametry farmakokinetyczne jest jednak ograniczony (≤31%).¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. Dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Ważne jest jednak, że teriflunomid jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

Ciężkie zaburzenia czynności nerek nie wpływają na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁸

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka teriflunomidu wykazuje pewne zależności od masy ciała w populacji pediatrycznej:^{40 kg leczonych dawką 14 mg raz na dobę, ekspozycja w stanie stacjonarnym mieściła się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania. U dzieci i młodzieży o masie ciała ≤40 kg leczenie dawką 7 mg raz na dobę (w oparciu o ograniczone dane kliniczne i symulacje) prowadziło do ekspozycji w stanie stacjonarnym w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych dawką wynoszącą 14 mg raz na dobę.”>19}

• U dzieci i młodzieży o masie ciała >40 kg leczonych dawką 14 mg raz na dobę, ekspozycja w stanie stacjonarnym mieści się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania.
• U dzieci i młodzieży o masie ciała ≤40 kg leczenie dawką 7 mg raz na dobę (na podstawie ograniczonych danych klinicznych i symulacji) prowadzi do ekspozycji w stanie stacjonarnym w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych dawką 14 mg raz na dobę.

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki teriflunomidu w populacji pediatrycznej jest duża zmienność międzyosobnicza w zakresie minimalnych stężeń w stanie stacjonarnym, podobna do obserwowanej u dorosłych pacjentów z MS.²⁰