Właściwości farmakokinetyczne
Sunitynib Adamed 25 mg

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały dokładnie zbadane w grupie 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Istotnym aspektem jest fakt, że parametry farmakokinetyczne wykazywały podobieństwo zarówno wśród pacjentów onkologicznych, jak i u zdrowych uczestników badań, co świadczy o przewidywalnym profilu farmakokinetycznym leku¹.

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Zależność dawka-efekt

Sunitynib wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawkowania od 25 do 100 mg, gdzie zarówno pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC), jak i stężenie maksymalne (C_max) zwiększają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki².

Kumulacja leku przy dawkowaniu wielokrotnym

Przy wielokrotnym dawkowaniu w ciągu doby, sunitynib wykazuje zjawisko kumulacji. Stężenie substancji czynnej zwiększa się 3-4-krotnie, natomiast jej podstawowego czynnego metabolitu nawet 7-10-krotnie. Stan stacjonarny (stężenie równowagi) dla sunitynibu i jego głównego aktywnego metabolitu osiągany jest zazwyczaj w ciągu 10-14 dni. W tym czasie łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego metabolitu waha się w granicach 62,9-101 ng/ml³. Jest to stężenie uznawane na podstawie badań przedklinicznych za efektywne w hamowaniu fosforylacji receptorów in vitro, co prowadzi do zatrzymania i/lub zmniejszenia wzrostu guzów in vivo⁴.

Podstawowy czynny metabolit sunitynibu odpowiada za 23-37% całkowitej ekspozycji organizmu na lek. Badania wykazały, że zarówno przy wielokrotnym podawaniu leku w ciągu doby, jak i w trakcie powtarzanych cyklów terapeutycznych, nie obserwuje się istotnych zmian farmakokinetyki ani sunitynibu, ani jego głównego metabolitu⁵.

Losy leku w organizmie

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, maksymalne stężenie sunitynibu (C_max) w osoczu stwierdza się zazwyczaj po upływie 6-12 godzin (t_max). Istotną cechą farmakokinetyczną leku jest fakt, że przyjmowanie go wraz z pokarmem nie wpływa na jego biodostępność⁶.

Dystrybucja

Sunitynib charakteryzuje się znacznym stopniem wiązania z białkami osocza. Badania in vitro wykazały, że sunitynib wiąże się z białkami osocza w 95%, natomiast jego podstawowy czynny metabolit w 90%, niezależnie od stężenia⁷.

Lek wykazuje znaczną pozorną objętość dystrybucji (V_d) wynoszącą 2230 l, co wskazuje na jego dobrą penetrację do tkanek⁸.

Metabolizm

Głównym szlakiem metabolicznym sunitynibu jest reakcja katalizowana przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. W wyniku tego procesu powstaje podstawowy czynny metabolit – dezetylosunitynib, który również podlega dalszym przemianom przy udziale tego samego izoenzymu⁹.

Ze względu na znaczącą rolę izoenzymu CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać równoczesnego podawania leku z silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to istotnie wpływać na stężenie sunitynibu w osoczu¹⁰.

Badania interakcji metabolicznych in vitro, uwzględniające wartości stałej Ki dla różnych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11), wskazują, że sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu innych substancji czynnych, które są metabolizowane przez te enzymy¹¹.

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany głównie z kałem (61% podanej dawki), podczas gdy wydalanie nerkowe odpowiada za eliminację 16% podanej dawki w postaci niezmienionej i metabolitów¹².

Sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit stanowiły główne związki wykrywane w płynach ustrojowych, odpowiadając odpowiednio za 91,5% radioaktywności w osoczu, 86,4% w moczu i 73,8% w kale¹³. Pozostałe metabolity zostały zidentyfikowane w moczu i kale, jednak zazwyczaj nie były wykrywane w osoczu¹⁴.

Całkowity klirens sunitynibu po podaniu doustnym (CL/F) waha się w granicach 34-62 l/h¹⁵. Okres półtrwania sunitynibu po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom wynosi około 40-60 godzin, natomiast w przypadku jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego jest to 80-110 godzin¹⁶.

Interakcje z transporterami błonowymi

W badaniach in vitro stwierdzono, że sunitynib jest substratem dla BCRP (białka oporności raka piersi), należącego do transporterów czynnie wypompowujących substraty z komórki¹⁷.

W badaniu A6181038, które było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, oceniającym bezpieczeństwo, tolerancję i aktywność przeciwnowotworową sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC), analizowano również parametry farmakokinetyczne obu leków¹⁸. Gefitynib, będący inhibitorem BCRP, nie wpływał w sposób klinicznie istotny na wartości C_max i AUC sunitynibu ani łącznie sunitynibu i jego metabolitu¹⁹.

Należy jednak zaznaczyć, że ze względu na stosunkowo małą liczbę uczestników badania (N = 7 + 4) oraz umiarkowaną do dużej zmienność osobniczą w zakresie parametrów farmakokinetycznych, wyniki dotyczące interakcji farmakokinetycznych należy interpretować z ostrożnością²⁰.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę, zaburzenia jej czynności mogą wpływać na farmakokinetykę leku²¹. Badania wykazały, że całkowita ekspozycja organizmu na sunitynib podany w pojedynczej dawce była podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugha) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby²².

Nie przeprowadzono badań z sunitynibem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugha)²³. Warto podkreślić, że z badań klinicznych sunitynibu u pacjentów z nowotworami wykluczono osoby z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą o ponad 2,5 × górną granicę normy, lub o ponad 5,0 × górną granicę normy, gdy zwiększenie to wiązało się z przerzutami do wątroby²⁴.

Zaburzenia czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w zakresie stężeń od 42 do 347 ml/min²⁵.

Ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu pojedynczej dawki sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 30 ml/min) i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CLcr > 80 ml/min)²⁶.

Mimo że sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek²⁷.

Masa ciała i sprawność fizyczna

Analiza danych demograficznych pod kątem farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w zależności od masy ciała i sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)²⁸.

Płeć

Dostępne dane wskazują, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn, jednak różnica ta nie jest na tyle istotna, aby wymagała dostosowywania dawki początkowej²⁹.

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone³⁰. Przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej danych zbiorczych zebranych od dorosłych pacjentów z GIST i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi³¹.

Wykonano analizy krokowego modelowania zmiennych kowariancji w celu oceny wpływu wieku oraz rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała), jak również innych zmiennych kowariancji na istotne parametry farmakokinetyczne sunitynibu i jego czynnego metabolitu³². Spośród analizowanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała, wykazano, że:

• Wiek znacząco wpływał na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta z populacji dzieci i młodzieży, tym mniejszy pozorny klirens³³
• Powierzchnia ciała znacząco wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens³⁴

Na podstawie zintegrowanej populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych zbiorczych z 3 badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat (2 badania kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży z guzami litymi i 1 badanie kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży z GIST), wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA) stanowiło istotną współzmienną wpływającą na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu³⁵.

Na podstawie powyższych analiz przewiduje się, że po podaniu dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (zakres BSA: 1,10-1,87 m²) u dzieci i młodzieży uzyska się porównywalną (od 75 do 125% AUC) ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu, jak u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml)³⁶.

W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (bazując na maksymalnej tolerowanej dawce ustalonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki)³⁷. U pacjentów pediatrycznych z GIST dawkę tę zwiększano następnie do 22 mg/m² pc., a następnie do 30 mg/m² pc. (tak aby nie przekroczyć dawki całkowitej wynoszącej 50 mg/dobę), bazując na indywidualnym bezpieczeństwie i tolerancji pacjenta³⁸.

Dodatkowo, w opublikowanych danych literaturowych dotyczących pacjentów pediatrycznych z GIST, obliczona dawka początkowa mieściła się w zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., a następnie była zwiększana do 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej wynoszącej 50 mg/dobę)³⁹.