Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sunitynib Adamed

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania sunitynibu opierają się na obszernych badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Szczegółowa analiza tych danych dostarcza istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności trwających do 9 miesięcy, przeprowadzonych na szczurach i małpach, wykazano wpływ sunitynibu na liczne narządy przy poziomach ekspozycji o istotnym znaczeniu klinicznym. Głównymi narządami docelowymi, w których obserwowano zmiany były:²

• Przewód pokarmowy – nudności i biegunki obserwowane u małp
• Nadnercza – przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, z martwicą i następowym włóknieniem u szczurów
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego oraz zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Trzustka zewnątrzwydzielnicza – degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – przerost gronek
• Stawy – zgrubienie płytki wzrostu
• Układ rozrodczy żeński – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych

Dodatkowe zmiany obserwowane w innych badaniach obejmowały: wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), zanik kanalików jądrowych, rozrost komórek mezangium w nerkach, krwotok z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej oraz przerost komórek płata przedniego przysadki. Większość zaobserwowanych zmian była odwracalna po 2-6 tygodniach od zakończenia leczenia.³

Zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) i płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) uznaje się za związane z działaniem farmakologicznym sunitynibu.⁴

Badania genotoksyczności

Potencjalne działanie genotoksyczne sunitynibu oceniano w testach in vitro oraz in vivo. Wyniki tych badań wykazały, że:⁵

• Sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych w badaniach na bakteriach z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro
• Obserwowano poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno w przypadku zastosowania aktywacji metabolicznej, jak i bez niej
• Nie wykazywał działania klastogennego w szczurzym szpiku kostnym in vivo

Należy zaznaczyć, że nie oceniano potencjalnej genotoksyczności podstawowego czynnego metabolitu sunitynibu.⁶

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono serię badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze sunitynibu:⁷

1. Jednomiesięczne badanie u myszy transgenicznych rasH2 – w badaniu określającym zakres wielkości dawek podawanych doustnie (0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc./dobę) obserwowano rak i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy przy największej badanej dawce (200 mg/kg mc./dobę).
2. Sześciomiesięczne badanie rakotwórczości u myszy transgenicznych rasH2 – po codziennym podaniu doustnym (0, 8, 25, 75 [zmniejszone do 50] mg/kg mc./dobę), przy dawkach ≥ 25 mg/kg mc./dobę po 1 lub 6 miesiącach leczenia (ekspozycja ≥ 7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) obserwowano przypadki raka żołądka i dwunastnicy, zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego w tle i/lub hiperplazji błony śluzowej żołądka.⁸
3. Dwuletnie badanie rakotwórczości u szczurów – przy dawkach 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc./dobę, podawanych w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa, zaobserwowano: ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową). Rak gruczołów Brunner’a w dwunastnicy wystąpił po dawce ≥ 1 mg/kg mc./dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów, a rozrost komórek błony śluzowej był jednoznaczny w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów, co stanowiło odpowiednio ≥ 0,9, 7, 8 i 7,8 razy większą ekspozycję niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową.”>9}
   • Zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu 3 mg/kg mc./dobę przez > 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
   • Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy po dawce ≥ 1 mg/kg mc./dobę u samic szczurów (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów) i po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów)
   • Rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów)

Znaczenie dla ludzi obserwowanych w badaniach nowotworów u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów nie zostało ustalone.¹⁰

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Wyniki badań toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa dostarczyły istotnych informacji o bezpieczeństwie stosowania sunitynibu w kontekście funkcji rozrodczych:¹¹

Wpływ na płodność:

• W specyficznych badaniach toksycznego wpływu na rozród szczurów nie stwierdzono bezpośredniego wpływu na płodność samców lub samic
• Jednak w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano oddziaływanie na płodność samic szczurów i małp w postaci:
  • Atrezji pęcherzyków
  • Zwyrodnienia ciałek żółtych
  • Zmian błony śluzowej macicy
  • Zmniejszenia masy macicy i jajników
• U samców szczurów obserwowano wpływ na płodność przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi, w postaci:¹²
  • Zaniku kanalików jąder
  • Zmniejszenia liczby plemników w najądrzach
  • Zmniejszenia ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

Wpływ na przeżywalność i rozwój zarodków i płodów:

Podczas stosowania sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥ 5 mg/kg mc./dobę obserwowano zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych szkieletu płodu, charakteryzujących się przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych, przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹³

U królików wpływ leku na rozwój polegał na zwiększeniu częstości występowania:¹⁴

• Rozszczepu wargi – przy poziomach stężenia leku w osoczu w przybliżeniu odpowiadających poziomom obserwowanym w warunkach klinicznych u ludzi
• Rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia – przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Badania rozwoju pre- i postnatalnego:

W prenatalnym i postnatalnym badaniu rozwoju potomstwa u ciężarnych szczurów, którym podawano sunitynib w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc./dobę, zaobserwowano:¹⁵

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce ≥ 1 mg/kg mc./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)