Właściwości farmakodynamiczne

Sunitynib Adamed, zawierający substancję czynną sunitynib w postaci jabłczanu, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, inhibitorów kinazy białkowej (kod ATC: L01EX01). Lek ten wykazuje specyficzne właściwości farmakodynamiczne, które warunkują jego skuteczność kliniczną w określonych jednostkach chorobowych.¹

Mechanizm działania

Sunitynib działa jako inhibitor wielu receptorów kinazy tyrozynowej (RTK), które odgrywają kluczową rolę w procesach wzrostu nowotworów, neoangiogenezy oraz rozsiewu choroby nowotworowej z przerzutami. W badaniach zidentyfikowano sunitynib jako skuteczny inhibitor następujących receptorów:²

• Receptory płytkowego czynnika wzrostu (PDGFRα i PDGFRβ)
• Receptory czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3)
• Receptory czynnika komórek pnia (KIT)
• Kinaza tyrozynowa podobna do Fms-3 (FLT3)
• Receptory czynnika stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R)
• Receptory glejopochodnego czynnika neurotroficznego (RET)

Istotnym aspektem farmakodynamiki sunitynibu jest fakt, że jego podstawowy metabolit wykazuje w testach biochemicznych i komórkowych działanie podobne do związku macierzystego, co potencjalnie zwiększa całkowitą aktywność farmakologiczną leku w organizmie.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna i profil bezpieczeństwa sunitynibu zostały potwierdzone w badaniach klinicznych dla trzech głównych wskazań:⁴

• Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) oporne na imatynib lub w przypadku nietolerancji imatynibu
• Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (MRCC)
• Nieoperacyjne nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET)

Ocena skuteczności terapeutycznej sunitynibu opierała się na różnych parametrach klinicznych w zależności od leczonej jednostki chorobowej:⁵

• W przypadku GIST – czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) oraz wydłużenie czasu przeżycia
• W przypadku MRCC – czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) oraz wskaźniki obiektywnych odpowiedzi (ORR) zarówno u pacjentów dotychczas nieleczonych, jak i po niepowodzeniu terapii cytokinami
• W przypadku pNET – przeżycie bez progresji choroby

Badania kliniczne w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST)

Skuteczność sunitynibu w leczeniu GIST została potwierdzona w dwóch kluczowych badaniach klinicznych:

Badanie wstępne – otwarte badanie zakładające zwiększanie dawkowania, przeprowadzone u pacjentów z GIST po niepowodzeniu leczenia imatynibem (mediana maksymalnej dawki dobowej imatynibu: 800 mg) z powodu oporności lub nietolerancji. W badaniu wzięło udział 97 pacjentów, otrzymujących różne schematy dawkowania, przy czym 55 pacjentów otrzymywało zalecaną dawkę 50 mg według schematu: 4 tygodnie przyjmowania leku/2 tygodnie przerwy (schemat 4/2). W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) wyniosła 34,0 tygodnie (95% CI: 22,0–46,0).⁶

Badanie fazy III – randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie zostało przeprowadzone u pacjentów z GIST, którzy nie tolerowali leczenia imatynibem lub u których doszło do progresji choroby w trakcie terapii imatynibem (mediana maksymalnej dawki dobowej 800 mg). W badaniu uczestniczyło 312 pacjentów, których przydzielono w sposób randomizowany w stosunku 2:1 do grup otrzymujących odpowiednio sunitynib w dawce 50 mg (207 pacjentów) lub placebo (105 pacjentów) doustnie, raz na dobę, według schematu 4/2. Leczenie kontynuowano do momentu wystąpienia progresji choroby lub wycofania z badania z innego powodu.⁷

Podstawowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu fazy III był czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP). Analiza okresowa wykazała istotnie statystycznie dłuższy TTP w grupie leczonej sunitynibem w porównaniu do grupy placebo:⁸

Ponadto zaobserwowano statystycznie istotną różnicę w przeżywalności całkowitej (OS) na korzyść sunitynibu [współczynnik ryzyka (HR): 0,491 (95% CI: 0,290; 0,831)]. Ryzyko zgonu było 2-krotnie większe u pacjentów w grupie otrzymującej placebo w porównaniu do grupy leczonej sunitynibem.⁹

Ze względu na pozytywne wyniki w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania uzyskane w analizie okresowej, badanie zostało odślepione zgodnie z zaleceniem Niezależnej Komisji Monitorującej Badanie (DSMB). Pacjentom z grupy placebo zaproponowano leczenie sunitynibem w otwartej fazie badania. Łącznie w fazie otwartej sunitynib otrzymało 255 pacjentów, w tym 99 pacjentów, którzy pierwotnie byli przydzieleni do grupy placebo.¹⁰

Analizy przeprowadzone dla pierwszo- i drugorzędowych punktów końcowych w fazie otwartej badania potwierdziły wyniki uzyskane podczas analizy okresowej, potwierdzając skuteczność sunitynibu w leczeniu GIST.¹¹