Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Sunitynib Adamed

Stosowanie sunitynibu wiąże się z wieloma potencjalnymi zagrożeniami, które wymagają odpowiedniej kontroli i monitorowania w trakcie leczenia. Znajomość tych zagrożeń jest kluczowa dla zapewnienia bezpieczeństwa pacjenta i optymalizacji terapii. Poniższe informacje przedstawiają szczegółowe ostrzeżenia oraz zalecane środki ostrożności, które należy uwzględnić podczas stosowania leku Sunitynib Adamed.¹

Interakcje z induktorami i inhibitorami CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego stosowania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu w osoczu i potencjalnego spadku skuteczności terapii. Podobnie, należy unikać równoczesnego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A4, gdyż takie połączenie może skutkować zwiększeniem stężenia sunitynibu w osoczu, prowadząc do nasilenia działań niepożądanych.²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Pacjentów należy poinformować o możliwych reakcjach skórnych podczas terapii sunitynibem. Najczęściej występującymi objawami są: odbarwienie włosów lub skóry, suchość skóry, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypka na dłoniach i podeszwach stóp. Reakcje te na ogół są odwracalne i zazwyczaj nie wymagają przerwania leczenia.³

Zgłaszano jednak przypadki ciężkich reakcji skórnych, takich jak:

• Piodermia zgorzelinowa – objawy zazwyczaj ustępują po przerwaniu leczenia sunitynibem
• Rumień wielopostaciowy (EM)
• Reakcje przypominające zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)

Niektóre z tych poważnych reakcji skórnych prowadziły do zgonu. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. Po potwierdzeniu diagnozy SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji, zwłaszcza gdy jednocześnie stosowano kortykosteroidy lub leki przeciwhistaminowe.⁴

Krwotoki i krwawienie z guza

Zdarzenia krwotoczne, niektóre prowadzące do zgonu, były raportowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu. Obejmowały one krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu.⁵

Rutynowa ocena potencjalnych zdarzeń krwotocznych powinna obejmować:

• Pełną morfologię krwi
• Dokładne badanie fizykalne

Najczęstszym objawem jest krwotok z nosa, występujący u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Chociaż niektóre z tych krwotoków z nosa mogą być ciężkie, bardzo rzadko prowadzą do zgonu.⁶

Należy zwrócić szczególną uwagę na krwawienia z guza nowotworowego, które mogą występować nagle i prowadzić do poważnych komplikacji, czasami związanych z martwicą nowotworu. Przypadki krwotoku z guza mogą prowadzić do zgonu, szczególnie w przypadku guzów płuc, gdzie mogą manifestować się jako ciężkie, zagrażające życiu krwioplucie lub krwotok płucny.⁷

U pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) zaleca się regularne kontrole obejmujące:

• Morfologię krwi z oznaczeniem liczby płytek
• Badanie czynników krzepnięcia (czas protrombinowy i/lub wskaźnik INR)
• Dokładne badanie przedmiotowe

⁸

Zaburzenia żołądka i jelit

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego są: biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej. Zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku.⁹

Leczenie wspomagające w przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego może obejmować:

• Leki przeciwwymiotne
• Leki przeciwbiegunkowe
• Leki zobojętniające kwas żołądkowy

¹⁰

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej, ponieważ stosowanie sunitynibu może prowadzić do ciężkich, a czasem śmiertelnych powikłań ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacji.¹¹

Nadciśnienie tętnicze

Raportowano przypadki nadciśnienia tętniczego związane ze stosowaniem sunitynibu, w tym ciężkiego nadciśnienia (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). U pacjentów należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze i odpowiednio leczyć nadciśnienie.¹³

Zaburzenia hematologiczne

Podczas stosowania sunitynibu obserwowano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i zmniejszenie liczby płytek krwi. Te zdarzenia zwykle mają charakter odwracalny i zazwyczaj nie wymagają całkowitego przerwania leczenia. Żadne z tych zdarzeń w badaniach III fazy nie zakończyło się zgonem, ale po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki śmiertelnych epizodów hematologicznych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.¹⁴

Obserwowano również przypadki niedokrwistości, które mogą wystąpić zarówno na początku, jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów leczonych sunitynibem zaleca się wykonanie morfologii krwi na początku każdego cyklu leczenia.¹⁵

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano różnorodne zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym:

• Niewydolność serca
• Kardiomiopatię
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Niedokrwienie mięśnia sercowego
• Zawał mięśnia sercowego

Niektóre z tych przypadków kończyły się zgonem. Badania wykazały, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii, jednak nie zidentyfikowano dodatkowych czynników ryzyka poza działaniem samego leku.¹⁶

U pacjentów z ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych lub u tych, którzy mieli takie zdarzenia w przeszłości, sunitynib należy stosować ze szczególną ostrożnością.¹⁷

Należy pamiętać, że z badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem leku wystąpiły:

• Zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i/lub niestabilna dławica piersiowa)
• Przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i/lub tętnicy obwodowej
• Objawowa zastoinowa niewydolność serca
• Udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny
• Zator tętnicy płucnej

¹⁸

Lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści wynikających ze stosowania sunitynibu, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka kardiologicznego i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie. Takich pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca podczas terapii sunitynibem.¹⁹

Zalecenia dotyczące monitorowania funkcji serca:

• Rozważenie oznaczeń frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) na początku leczenia i okresowo w trakcie terapii
• U pacjentów bez kardiologicznych czynników ryzyka, wstępna ocena frakcji wyrzutowej

²⁰

Postępowanie w przypadku wystąpienia objawów kardiologicznych:

• Przy klinicznych objawach zastoinowej niewydolności serca – przerwanie stosowania sunitynibu
• Przy braku klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale frakcji wyrzutowej <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej – rozważenie przerwania stosowania sunitynibu i/lub zmniejszenia dawki

^{Wydłużenie odstępu QT}

U pacjentów otrzymujących sunitynib obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może zwiększać ryzyko wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes.²²

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania sunitynibu u pacjentów:

• Z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• Przyjmujących leki przeciwarytmiczne
• Przyjmujących leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• Z istotnymi chorobami serca w wywiadzie
• Z bradykardią
• Z zaburzeniami elektrolitowymi

Ponadto należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą podwyższać stężenie sunitynibu w osoczu.²³

Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów przyjmujących sunitynib zgłaszano związane z leczeniem epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.²⁴

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

Podczas leczenia sunitynibem raportowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, które czasami prowadziły do zgonu. Najczęściej występującymi zdarzeniami były:

• Udar naczyniowy mózgu
• Przemijający napad niedokrwienny
• Zawał mózgu

Czynniki ryzyka tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, oprócz choroby nowotworowej i wieku ≥65 lat, obejmują:

• Nadciśnienie tętnicze
• Cukrzycę
• Chorobę zakrzepowo-zatorową w wywiadzie

²⁵

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez niego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem należy starannie ocenić to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.²⁶

Mikroangiopatia zakrzepowa

Należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, jeśli u pacjenta pojawią się następujące objawy:

• Niedokrwistość hemolityczna
• Małopłytkowość
• Zmęczenie
• Objawy neurologiczne o charakterze zmiennym
• Zaburzenia czynności nerek
• Gorączka

Mikroangiopatia zakrzepowa może prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu. W przypadku jej rozpoznania, należy przerwać leczenie sunitynibem i natychmiast rozpocząć odpowiednią terapię. Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej.²⁷

Zaburzenia czynności tarczycy

Zaleca się przeprowadzenie wstępnej oceny czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Pacjenci z niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być odpowiednio leczeni przed rozpoczęciem terapii sunitynibem.²⁸

Monitorowanie czynności tarczycy podczas leczenia sunitynibem:

• Regularne kontrole co 3 miesiące
• Obserwacja pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń czynności tarczycy
• Badania laboratoryjne czynności tarczycy w przypadku wystąpienia objawów klinicznych

Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy, powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami medycznymi. Należy pamiętać, że niedoczynność tarczycy może wystąpić zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem.²⁹

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib zaobserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był zwykle przemijający i rzadko towarzyszyły mu objawy kliniczne zapalenia trzustki.³⁰

Zgłaszano jednak przypadki ciężkich działań niepożądanych dotyczących trzustki, w tym zapalenia trzustki, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki, należy:

• Przerwać stosowanie sunitynibu
• Zapewnić odpowiednie leczenie wspomagające

³¹

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, niektóre zakończone zgonem, opisywano u mniej niż 1% pacjentów z guzami litymi leczonych sunitynibem.³²

Zalecenia dotyczące monitorowania funkcji wątroby:

• Kontrola parametrów czynnościowych wątroby (aktywność AlAT, AspAT, stężenie bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia
• Powtarzanie badań podczas każdego cyklu leczenia
• Dodatkowe badania w przypadku wskazań klinicznych

W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy:

• Przerwać stosowanie sunitynibu
• Zapewnić odpowiednie leczenie wspomagające

³³

Czynność nerek

Podczas stosowania sunitynibu raportowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu.³⁴

Czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib (poza rakiem nerkowokomórkowym) obejmują:

• Podeszły wiek
• Cukrzycę
• Współistniejące zaburzenia czynności nerek
• Niewydolność serca
• Nadciśnienie tętnicze
• Sepsę
• Odwodnienie i/lub hipowolemię
• Rabdomiolizę

³⁵

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało dokładnie zbadane. Raportowano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego.³⁶

Zalecenia dotyczące monitorowania funkcji nerek:

• Badanie moczu na początku leczenia
• Monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia lub nasilenia białkomoczu
• W przypadku zespołu nerczycowego – przerwanie stosowania sunitynibu

³⁷

Przetoka

W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość informacji na temat kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami.³⁸

Nieprawidłowy proces gojenia się ran

Podczas leczenia sunitynibem raportowano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Należy zachować ostrożność u pacjentów po zabiegach chirurgicznych lub z ranami wymagającymi prawidłowego procesu gojenia.³⁹