Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sandimmun 50 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sandimmun

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania cyklosporyny zawartej w produkcie leczniczym Sandimmun obejmują szereg badań oceniających potencjalne działanie teratogenne, toksyczność rozwojową, genotoksyczność oraz rakotwórczość. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku w kontekście jego zastosowania klinicznego.¹

Toksyczność reprodukcyjna i teratogenność

W badaniach przedklinicznych nie wykazano działania teratogennego cyklosporyny u szczurów i królików po podaniu doustnym w dawkach do 300 mg/kg mc. na dobę. Zaobserwowano jednak działanie toksyczne na zarodek i płód, co manifestowało się zmniejszoną masą ciała płodów oraz opóźnionym rozwojem kośćca. Wartości największej dawki, po której nie obserwowano objawów toksyczności (NOEL – no observed effect level) były niższe niż maksymalna dawka zalecana u ludzi (MRHD) po przeliczeniu w oparciu o powierzchnię ciała (BSA).²

U płodów ciężarnych samic szczura, którym podawano cyklosporynę drogą dożylną w dawkach 6 i 12 mg/kg mc. na dobę (poniżej wartości MRHD obliczanej w oparciu o BSA), zaobserwowano zwiększoną częstość występowania ubytku przegrody międzykomorowej. Stanowi to istotną informację dotyczącą potencjalnego ryzyka dla rozwoju układu sercowo-naczyniowego w okresie prenatalnym.³

Wpływ na rozwój nerek

Opublikowane badania naukowe wykazały, że króliki narażone na działanie cyklosporyny in utero (10 mg/kg mc. na dobę podskórnie) charakteryzowały się zmniejszoną liczbą nefronów, hipertrofią nerek, układowym nadciśnieniem oraz postępującą niewydolnością nerek do wieku 35 tygodni. Należy podkreślić, że podobnych wyników nie uzyskano u innych gatunków zwierząt, dlatego ich znaczenie kliniczne dla ludzi pozostaje nieustalone.⁴

Rozwój około- i pourodzeniowy

W badaniach rozwoju około- i pourodzeniowego u szczurów, cyklosporyna wykazywała zdolność do zwiększania przed- i poimplantacyjnej śmiertelności potomstwa. Dodatkowo obserwowano zmniejszony przyrost masy ciała u żywo urodzonych młodych szczurów po podaniu największej dawki wynoszącej 45 mg/kg mc. na dobę. Wartość NOEL w tym przypadku również była niższa niż MRHD w przeliczeniu na powierzchnię ciała.⁵

Wpływ na płodność

Badania płodności przeprowadzone na szczurach nie wykazały niepożądanego wpływu cyklosporyny na zdolności reprodukcyjne zarówno u samców, jak i samic szczurów, którym podawano dawki do 15 mg/kg mc. na dobę (poniżej wartości MRHD obliczanej w oparciu o BSA).⁶

Potencjał genotoksyczny

Cyklosporynę poddano kompleksowej ocenie potencjału genotoksycznego w licznych testach in vitro oraz in vivo. Wyniki tych badań nie dostarczyły dowodów na klinicznie istotne działanie mutagenne, co stanowi ważny aspekt profilu bezpieczeństwa tego leku.⁷

Potencjał rakotwórczy

Potencjał rakotwórczy cyklosporyny oceniano w długoterminowych badaniach przeprowadzonych na samcach i samicach szczurów oraz myszy. Uzyskane wyniki wskazują na pewne działanie kancerogenne w zależności od gatunku i płci zwierząt:⁸

• Myszy – W 78-tygodniowym badaniu, przy dawkach 1, 4 i 16 mg/kg mc. na dobę:
  • U samic zaobserwowano istotną statystycznie tendencję do występowania chłoniaków limfocytowych
  • U samców otrzymujących pośrednią dawkę liczba przypadków nowotworów z komórek wątrobowych istotnie przekroczyła wartość kontrolną
• Szczury – W 24-miesięcznym badaniu, przy dawkach 0,5; 2 i 8 mg/kg mc. na dobę:
  • Częstość występowania gruczolaków z komórek wysepek trzustkowych (Langerhansa) była istotnie większa po podaniu małej dawki niż w grupie kontrolnej
  • Nie zaobserwowano zależności dawka-odpowiedź w przypadku nowotworów z komórek wątrobowych i gruczolaków z komórek wysp trzustkowych

⁹

Interpretacja wyników badań przedklinicznych

Dane z badań przedklinicznych wskazują na potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem cyklosporyny, szczególnie w kontekście rozwoju zarodka i płodu oraz potencjału rakotwórczego. Należy jednak pamiętać, że ekstrapolacja wyników badań na zwierzętach na populację ludzką wymaga ostrożności ze względu na różnice międzygatunkowe w metabolizmie, farmakokinetyce i odpowiedzi na substancję czynną. Profil bezpieczeństwa cyklosporyny musi być zawsze rozpatrywany w kontekście korzyści terapeutycznych u konkretnego pacjenta, szczególnie w przypadku stosowania u kobiet w ciąży lub planujących ciążę.¹⁰