Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Właściwości farmakokinetyczne leku Sandimmun (cyklosporyna) w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o stężeniu 50 mg/ml obejmują szereg procesów zachodzących w organizmie po podaniu tego immunosupresantu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę poszczególnych etapów farmakokinetycznych, uwzględniając specyficzne grupy pacjentów i różnice w metabolizmie leku.¹

Dystrybucja cyklosporyny w organizmie

Cyklosporyna po podaniu ulega dystrybucji głównie do tkanek poza krwią. Średnia pozorna objętość dystrybucji wynosi 3,5 l/kg, co wskazuje na znaczne rozprzestrzenianie się substancji w organizmie. W obrębie krwi obserwuje się charakterystyczny rozkład leku pomiędzy poszczególnymi frakcjami:²

W samym osoczu około 90% cyklosporyny znajduje się w postaci związanej z białkami, przy czym głównie z lipoproteinami. Ten wysoki stopień wiązania z białkami wpływa na biodostępność leku i może być istotnym czynnikiem w interakcjach z innymi lekami konkurującymi o miejsca wiązania.³

Metabolizm cyklosporyny

Cyklosporyna podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie, w wyniku których powstaje około 15 różnych metabolitów. Głównym miejscem biotransformacji jest wątroba, gdzie procesy metaboliczne zachodzą przede wszystkim za pośrednictwem enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4).⁴

Szlaki metaboliczne

Podstawowe procesy biotransformacji cyklosporyny obejmują:

• Mono- i dihydroksylację – dołączanie grup hydroksylowych w różnych miejscach cząsteczki
• N-demetylację – odłączanie grup metylowych od atomów azotu

Co istotne, wszystkie dotychczas zidentyfikowane metabolity zachowują nienaruszoną strukturę peptydową związku macierzystego. Część z tych metabolitów wykazuje aktywność immunosupresyjną, jednak jest ona znacznie słabsza niż działanie niezmienionej cyklosporyny – ich siła działania stanowi maksymalnie jedną dziesiątą aktywności związku macierzystego.⁵

Eliminacja cyklosporyny

Dane dotyczące końcowego okresu półtrwania cyklosporyny wykazują znaczne zróżnicowanie, które zależy od zastosowanej metody oznaczania oraz badanej populacji pacjentów. Obserwowane wartości okresu półtrwania wahają się od 6,3 godzin u zdrowych ochotników do 20,4 godzin u pacjentów z ciężką chorobą wątroby.⁶

Drogi wydalania

Podstawową drogą eliminacji cyklosporyny jest wydalanie z żółcią. Tylko niewielka część podanej dawki jest wydalana innymi drogami:

• Około 6% dawki doustnej jest wydalane z moczem
• Mniej niż 1% cyklosporyny jest wydalane w postaci niezmienionej

U pacjentów po przeszczepieniu nerki okres połowicznej eliminacji wynosił średnio około 11 godzin, przy czym obserwowano znaczną zmienność międzyosobniczą w zakresie od 4 do 25 godzin.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce cyklosporyny. Klirens układowy u tych chorych stanowi około dwie trzecie średniego klirensu układowego w porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności nerek. Warto podkreślić, że procedury dializacyjne mają niewielki wpływ na usuwanie leku z organizmu – mniej niż 1% podanej dawki jest eliminowane tą drogą.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mogą prowadzić do znaczących zmian w farmakokinetyce cyklosporyny. U pacjentów z tymi zaburzeniami może wystąpić około 2- do 3-krotne zwiększenie wartości AUC (pola pod krzywą stężenia) cyklosporyny w porównaniu z osobami o prawidłowej funkcji wątroby.⁹

W badaniu z udziałem pacjentów z ciężką chorobą wątroby i marskością wątroby potwierdzoną w biopsji zaobserwowano znaczne wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji do 20,4 godzin (zakres od 10,8 do 48,0 godzin). Dla porównania, u osób zdrowych wartość ta mieści się w zakresie od 7,4 do 11,0 godzin.¹⁰

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania cyklosporyny w populacji pediatrycznej są ograniczone. Dostępne wyniki badań wskazują na pewne różnice w parametrach farmakokinetycznych w zależności od rodzaju przeszczepu i wieku pacjentów:¹¹

• U 15 pacjentów w wieku 3-16 lat po przeszczepieniu nerki klirens cyklosporyny z krwi pełnej po dożylnym podaniu produktu leczniczego Sandimmun wyniósł 10,6±3,7 ml/min/kg mc. (oznaczanie metodą radioimmunologiczną RIA Cyclo-trac)¹²
• W badaniu z udziałem 7 pacjentów w wieku 2-16 lat po przeszczepieniu nerki klirens cyklosporyny wahał się od 9,8 do 15,5 ml/min/kg mc.¹³
• U 9 pacjentów w wieku 0,65-6 lat po przeszczepieniu wątroby klirens wyniósł 9,3±5,4 ml/min/kg mc. (oznaczanie metodą HPLC)¹⁴

Warto zaznaczyć, że różnice w biodostępności pomiędzy produktami Sandimmun Neoral a Sandimmun występujące u dzieci są porównywalne do tych obserwowanych u osób dorosłych.¹⁵