Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Cyklosporyna, będąca substancją czynną produktu leczniczego Sandimmun, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych interakcji, które są udokumentowane i istotne z klinicznego punktu widzenia.¹

Mechanizmy interakcji

Główne mechanizmy interakcji cyklosporyny z innymi lekami obejmują:

• Hamowanie lub indukcję enzymów metabolizujących, zwłaszcza CYP3A4
• Inhibicję transportera wielolekowego P-glikoproteiny (P-gp)
• Hamowanie białek transportujących aniony organiczne (OATP)

Różne związki mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie cyklosporyny w osoczu lub krwi pełnej poprzez wpływ na te mechanizmy, co może wymagać dostosowania dawkowania produktu Sandimmun.²

Interakcje z alkoholem

Produkt leczniczy Sandimmun 50 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji zawiera znaczną ilość etanolu – około 34% (v/v) lub 27,8% (w/v), co odpowiada 278 mg etanolu w każdym mililitrze koncentratu.³ Dodatkowo przyjmowanie alkoholu podczas leczenia cyklosporyną może:

• Nasilać hepatotoksyczne działanie cyklosporyny
• Wpływać na metabolizm leku poprzez interakcje z CYP3A4
• Zwiększać ryzyko działań niepożądanych, szczególnie dotyczących układu nerwowego

Ze względu na dużą zawartość etanolu w preparacie oraz potencjalny wpływ alkoholu na metabolizm cyklosporyny, spożywanie alkoholu podczas terapii produktem Sandimmun nie jest zalecane.

Leki zmniejszające stężenie cyklosporyny

Wszystkie leki będące induktorami CYP3A4 i/lub P-gp mogą obniżać stężenie cyklosporyny we krwi, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności leczenia immunosupresyjnego.⁴ Do najważniejszych należą:

• Leki przeciwdrgawkowe: barbiturany, karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina
• Antybiotyki: nafcylina, sulfadymidyna podawana dożylnie
• Leki przeciwgrzybicze: terbinafina
• Inne leki: probukol, orlistat, tyklopidyna, sulfinpyrazon, bozentan
• Preparaty ziołowe: Hypericum perforatum (ziele dziurawca) – jego jednoczesne stosowanie z produktem Sandimmun jest przeciwwskazane

Szczególnie silne interakcje obserwuje się przy jednoczesnym stosowaniu z ryfampicyną, która indukuje zarówno jelitowy, jak i wątrobowy metabolizm cyklosporyny, co może wymagać 3-5 krotnego zwiększenia dawki cyklosporyny.⁵

Oktreotyd zmniejsza dostępność cyklosporyny po podaniu doustnym i może wymagać zwiększenia dawki cyklosporyny o 50% lub przejścia na podawanie dożylne.⁶

Leki zwiększające stężenie cyklosporyny

Wszystkie inhibitory CYP3A4 i/lub P-gp mogą prowadzić do zwiększenia stężenia cyklosporyny, co z kolei może nasilać działania niepożądane leku, w szczególności nefrotoksyczność.⁷ Do najważniejszych należą:

• Leki przeciwgrzybicze azolowe: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i worykonazol mogą ponad dwukrotnie zwiększać AUC cyklosporyny
• Antybiotyki makrolidowe:
  • Erytromycyna – może 4-7 krotnie zwiększać AUC cyklosporyny
  • Klarytromycyna – podwaja AUC cyklosporyny
  • Azytromycyna – zwiększa stężenie cyklosporyny o około 20%
• Blokery kanałów wapniowych: werapamil zwiększa stężenie cyklosporyny 2-3 krotnie, diltiazem (90 mg/dobę) nawet o 50%, nikardypina
• Inne leki: amiodaron, danazol (zwiększa stężenie o około 50%), metoklopramid, doustne środki antykoncepcyjne, metyloprednizolon (duże dawki), allopurynol, kwas cholowy i jego pochodne, inhibitory proteazy, imatynib, kolchicyna, nefazodon

Szczególną uwagę należy zwrócić na amiodaron, który znacząco zwiększa stężenie cyklosporyny w osoczu, jednocześnie podwyższając stężenie kreatyniny w surowicy. Interakcja ta utrzymuje się przez dłuższy czas po odstawieniu amiodaronu ze względu na jego bardzo długi okres półtrwania (około 50 dni).⁸

Podczas jednoczesnego stosowania telaprewiru obserwowano około 4,64-krotne zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę.⁹

Istotną interakcję obserwuje się także przy jednoczesnym stosowaniu kannabidiolu, który jako inhibitor P-gp może zwiększać stężenie cyklosporyny we krwi. W takim przypadku należy ściśle obserwować pacjenta pod względem działań niepożądanych oraz kontrolować stężenie cyklosporyny we krwi pełnej, modyfikując dawkę w razie konieczności.¹⁰

Interakcje z żywnością

Jednoczesne spożycie grejpfruta lub soku grejpfrutowego zwiększa biodostępność cyklosporyny.¹¹ Pacjenci leczeni cyklosporyną powinni unikać spożywania grejpfrutów i soku grejpfrutowego lub zachować stałe, niewielkie spożycie.

Skojarzenia ze zwiększonym ryzykiem nefrotoksyczności

Podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z innymi lekami o działaniu nefrotoksycznym należy zachować szczególną ostrożność i ściśle monitorować czynność nerek.¹² Do leków tych należą:

• Antybiotyki: aminoglikozydy (gentamycyna, tobramycyna), wankomycyna, cyprofloksacyna, trimetoprym (+ sulfametoksazol)
• Leki przeciwgrzybicze: amfoterycyna B
• NLPZ: diklofenak, naproksen, sulindak
• Inne: melfalan, antagoniści receptora histaminowego H2 (cymetydyna, ranitydyna), pochodne kwasu fibrynowego (bezafibrat, fenofibrat), metotreksat

Jeśli dojdzie do istotnych zaburzeń czynności nerek podczas jednoczesnego stosowania powyższych leków, należy zmniejszyć dawkę jednocześnie podawanego produktu lub rozważyć alternatywne leczenie.¹³

Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu ze względu na ryzyko toksycznego wpływu na nerki i interakcji farmakokinetycznych za pośrednictwem CYP3A4 i/lub P-gp.¹⁴

Wpływ cyklosporyny na inne leki

Cyklosporyna jako inhibitor CYP3A4, P-gp i OATP może zwiększać osoczowe stężenie jednocześnie stosowanych leków będących substratami tych enzymów i transporterów.¹⁵

Cyklosporyna może zmniejszać klirens:

• Digoksyny
• Kolchicyny
• Inhibitorów reduktazy HMG-CoA (statyny)
• Etopozydu

W przypadku jednoczesnego podawania powyższych leków z cyklosporyną, konieczne jest prowadzenie ścisłej obserwacji klinicznej pozwalającej na wczesne wykrycie toksycznego wpływu leku, co może wymagać zmniejszenia dawki lub odstawienia leku.¹⁶

Interakcje ze statynami

Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie statyn z cyklosporyną. Podczas takiego leczenia dawkowanie statyn należy zmniejszyć zgodnie z zaleceniami ich wytwórców, a niektórych statyn należy unikać całkowicie.¹⁷ Leczenie statynami należy czasowo wstrzymać lub całkowicie przerwać u pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami miopatii lub czynnikami ryzyka predysponującymi do ciężkiego uszkodzenia nerek, w tym z niewydolnością nerek w wyniku rozpadu mięśni prążkowanych.¹⁸

Inne istotne interakcje

Poniżej wymieniono inne istotne interakcje cyklosporyny z lekami:

• Lerkanidypina – zaleca się ostrożność przy jednoczesnym podawaniu z cyklosporyną¹⁹
• Aliskiren – w następstwie jednoczesnego podawania cyklosporyny Cmax aliskirenu zwiększyło się około 2,5 razy, a AUC około 5-krotnie; nie zaleca się jednoczesnego stosowania²⁰
• Eteksylan dabigatranu – nie zaleca się jednoczesnego stosowania ze względu na hamujące działanie cyklosporyny na P-gp²¹
• Nifedypina – jednoczesne podawanie z cyklosporyną może powodować nasilenie przerostu dziąseł²²
• Diklofenak – jednoczesne podawanie z cyklosporyną powoduje istotne statystycznie zwiększenie biodostępności diklofenaku, co może prowadzić do odwracalnego zaburzenia czynności nerek²³
• Ewerolimus/syrolimus – w skojarzeniu z pełnymi dawkami cyklosporyny obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy; jednoczesne podawanie cyklosporyny powoduje istotne zwiększenie stężenia ewerolimusu i syrolimusu we krwi²⁴
• Leki zawierające potas lub oszczędzające potas – należy zachować ostrożność ze względu na ryzyko znaczącego zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi²⁵
• Repaglinid – cyklosporyna może zwiększać stężenie repaglinidu w osoczu, powodując zwiększenie ryzyka hipoglikemii²⁶
• Bozentan – jednoczesne podawanie bozentanu i cyklosporyny powoduje kilkakrotne zwiększenie narażenia na bozentan i 35% zmniejszenie narażenia na cyklosporynę; jednoczesne podawanie nie jest zalecane²⁷
• Ambrisentan – podawanie wielokrotnych dawek ambrisentanu i cyklosporyny powodowało około 2-krotne zwiększenie ekspozycji na ambrisentan, przy marginalnym zwiększeniu ekspozycji na cyklosporynę (około 10%)²⁸
• Antybiotyki antracyklinowe – znamienne zwiększenie ekspozycji u pacjentów onkologicznych otrzymujących jednocześnie dożylne leczenie antybiotykami antracyklinowymi i bardzo dużymi dawkami cyklosporyny²⁹

Wpływ na szczepienia

Podczas leczenia cyklosporyną skuteczność szczepień może być zmniejszona, a stosowanie żywych szczepionek atenuowanych jest przeciwwskazane.³⁰

Wpływ terapii lekami przeciwwirusowymi DAA

Na farmakokinetykę cyklosporyny mogą wpływać zmiany czynności wątroby podczas leczenia lekami przeciwwirusowymi o bezpośrednim działaniu (DAA) stosowanymi w terapii HCV. Podczas takiego leczenia konieczne jest ścisłe monitorowanie i potencjalne dostosowanie dawki cyklosporyny.³¹

Interakcje z mykofenolanem

Jednoczesne podawanie cyklosporyny i mykofenolanu sodu lub mykofenolanu mofetylu pacjentom leczonym ze wskazań transplantacyjnych może zmniejszać średnią ekspozycję na kwas mykofenolowy o 20-50% w porównaniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Należy uwzględnić tę informację zwłaszcza w przypadku przerwania lub zakończenia leczenia cyklosporyną.³²

Interakcje z eltrombopagiem

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki cyklosporyny (200 mg lub 600 mg) z pojedynczą dawką eltrombopagu (50 mg) zmniejszało AUCinf eltrombopagu w osoczu o 18% do 24%, a Cmax eltrombopagu w osoczu o 25% do 39%. W trakcie jednoczesnego leczenia może być konieczne dostosowanie dawki eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi pacjenta. Liczbę płytek krwi należy kontrolować przynajmniej raz w tygodniu przez 2-3 tygodnie.³³

Podsumowanie najważniejszych interakcji cyklosporyny