Specjalne ostrzeżenia
Sandimmun

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Sandimmun

Leczenie produktem Sandimmun (koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji o stężeniu 50 mg/ml) wymaga ścisłego nadzoru medycznego i przestrzegania szeregu środków ostrożności ze względu na potencjalne działania niepożądane oraz specyfikę substancji pomocniczych zawartych w preparacie. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania leku.¹

Nadzór medyczny

Preparat Sandimmun powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu immunosupresyjnym, którzy mogą zapewnić odpowiednią obserwację w trakcie terapii. Monitorowanie pacjenta powinno obejmować regularne, pełne badania lekarskie, pomiary ciśnienia tętniczego krwi oraz kontrolę parametrów laboratoryjnych oceniających bezpieczeństwo stosowania. Pacjenci po transplantacji podczas leczenia cyklosporyną powinni pozostawać pod opieką ośrodków dysponujących możliwością wykonania niezbędnych badań laboratoryjnych oraz zapewnienia interwencji medycznej w razie potrzeby. Istotne jest, aby lekarz prowadzący leczenie podtrzymujące otrzymał kompletną dokumentację niezbędną do prawidłowej obserwacji pooperacyjnej.²

Polioksyetylowany olej rycynowy i reakcje rzekomoanafilaktyczne

Koncentrat Sandimmun zawiera polioksyetylowany olej rycynowy, który może wywoływać reakcje rzekomoanafilaktyczne po podaniu dożylnym. Reakcje te objawiają się zaczerwienieniem twarzy i górnej części klatki piersiowej, niekardiogennym obrzękiem płuc z ostrą niewydolnością oddechową, dusznością, świszczącym oddechem, zmianami ciśnienia krwi oraz tachykardią. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali preparaty zawierające polioksyetylowany olej rycynowy (np. preparaty z Cremophor® EL) we wstrzyknięciu dożylnym lub infuzji, a także u osób ze skłonnościami do reakcji alergicznych.³

Pacjenci otrzymujący Sandimmun w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji powinni pozostawać pod ciągłą obserwacją przez co najmniej pierwsze 30 minut od rozpoczęcia infuzji, a następnie obserwację należy kontynuować w częstych odstępach czasowych. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej infuzję należy natychmiast przerwać. Przy łóżku pacjenta powinien być dostępny wodny roztwór adrenaliny 1:1000 oraz źródło tlenu. W profilaktyce reakcji rzekomoanafilaktycznych skuteczne okazało się również profilaktyczne podanie leków antyhistaminowych (blokerów receptorów H1 + H2) przed zastosowaniem produktu Sandimmun.⁴

Chłoniaki i inne nowotwory złośliwe

Podobnie jak inne leki immunosupresyjne, cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie nowotworów skóry. Zwiększone ryzyko wydaje się być związane ze stopniem i czasem trwania immunosupresji, a nie z zastosowaniem konkretnego leku. Z tego powodu zaleca się zachowanie ostrożności przy wielolekowych schematach leczenia immunosupresyjnego (w tym z użyciem cyklosporyny), gdyż mogą one prowadzić do rozwoju chorób limfoproliferacyjnych i nowotworów narządów miąższowych, które w niektórych przypadkach mogą zakończyć się zgonem.⁵

Ze względu na ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych skóry, pacjenci leczeni preparatem Sandimmun, szczególnie z łuszczycą lub atopowym zapaleniem skóry, powinni być poinformowani o konieczności unikania ekspozycji na światło słoneczne bez stosowania filtrów ochronnych oraz na promieniowanie UVB lub fotochemioterapię PUVA.⁶

Zakażenia

Podobnie jak inne leki immunosupresyjne, cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju różnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych i wirusowych. Często są one wywoływane przez drobnoustroje oportunistyczne. U pacjentów przyjmujących cyklosporynę obserwowano uaktywnione zakażenia utajonymi wirusami polioma, które mogą prowadzić do związanej z nimi nefropatii (PVAN, ang. polyomavirus-associated nephropathy), szczególnie nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK (BKVN), czy postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z zakażeniem wirusem JC.⁷

Zdarzenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i powinny być uwzględniane w diagnostyce różnicowej u pacjentów z pogarszającą się czynnością nerek lub objawami neurologicznymi. Takie zakażenia mogą mieć ciężki przebieg i/lub prowadzić do zgonu pacjenta. Należy zastosować skuteczne metody zapobiegawcze i lecznicze, szczególnie u osób, u których stosowana jest długotrwała, wielolekowa immunosupresja.⁸

Toksyczne działanie na nerki

Częstym i potencjalnie ciężkim powikłaniem leczenia produktem Sandimmun może być zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi. Zmiany te są zależne od dawki i początkowo mają charakter odwracalny, ustępując zwykle po zmniejszeniu dawki. W trakcie długotrwałego leczenia u niektórych pacjentów mogą rozwinąć się zmiany strukturalne w nerkach (np. zwłóknienie śródmiąższowe), które u biorców przeszczepów nerkowych należy odróżniać od zmian wywołanych przez przewlekłą reakcję odrzucania. Z tego względu niezbędne jest częste kontrolowanie czynności nerek, zgodnie z lokalnymi wytycznymi dla danego wskazania.⁹

Toksyczne działanie na wątrobę

Preparat Sandimmun może powodować zależne od dawki i przemijające zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, a niekiedy także aktywności enzymów wątrobowych. Zgłaszano przypadki toksycznego działania na wątrobę i uszkodzenia wątroby, objawiające się cholestazą, żółtaczką, zapaleniem oraz niewydolnością wątroby u pacjentów leczonych cyklosporyną. Większość raportów dotyczyła osób z istotnymi chorobami współistniejącymi, schorzeniami podstawowymi i innymi czynnikami zakłócającymi, w tym powikłaniami infekcyjnymi oraz stosujących jednocześnie leki o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym.¹⁰

W niektórych przypadkach, głównie u pacjentów po przeszczepieniu, odnotowano zgony. Parametry określające czynność wątroby powinny być dokładnie monitorowane, a w przypadku ich nieprawidłowych wartości może być konieczne zmniejszenie dawki leku.¹¹

Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi)

U pacjentów w podeszłym wieku szczególnie istotne jest skrupulatne kontrolowanie czynności nerek.¹²

Monitorowanie stężenia cyklosporyny

Podczas stosowania produktu Sandimmun u pacjentów po przeszczepieniu, ważnym parametrem bezpieczeństwa jest rutynowe monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi. W tym celu najlepiej stosować swoiste przeciwciało monoklonalne (określające stężenie leku w postaci niezmienionej). Alternatywnie można zastosować metodę HPLC, która również umożliwia oznaczenie leku w postaci niezmienionej. Jeżeli pomiarów dokonuje się w osoczu lub surowicy, to należy przestrzegać standardowych protokołów separacji surowicy/osocza (czas i temperatura).¹³

Aby zapewnić dawkowanie powodujące odpowiednią immunosupresję u biorców przeszczepów wątroby, w początkowym okresie monitorowania należy stosować swoiste przeciwciało monoklonalne albo wykonywać równoległe pomiary, stosując swoiste i nieswoiste przeciwciało monoklonalne.¹⁴

Nadciśnienie tętnicze

W trakcie leczenia produktem Sandimmun należy systematycznie kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. W przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego konieczne jest zastosowanie odpowiedniego leczenia hipotensyjnego. Zaleca się stosowanie środków przeciwnadciśnieniowych, które nie wpływają na farmakokinetykę cyklosporyny, np. izradypiny.¹⁵

Zwiększenie stężenia lipidów we krwi

Przed rozpoczęciem leczenia oraz po pierwszym miesiącu terapii wskazane jest oznaczenie stężenia lipidów, ponieważ istnieją doniesienia o możliwości przemijającego, nieznacznego zwiększenia ich stężenia we krwi podczas stosowania produktu Sandimmun. W przypadku stwierdzenia podwyższonego stężenia lipidów należy rozważyć ograniczenie spożycia tłuszczów, a jeśli to wskazane, zmniejszenie dawki cyklosporyny.¹⁶

Hiperkaliemia

Cyklosporyna zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas podawania cyklosporyny z lekami oszczędzającymi potas (np. diuretyki oszczędzające potas, inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści receptora angiotensyny II) lub lekami zawierającymi potas, a także u pacjentów stosujących dietę bogatą w potas. W takich przypadkach zaleca się regularną kontrolę stężenia potasu w surowicy.¹⁷

Hipomagnezemia

Cyklosporyna zwiększa klirens magnezu, co może prowadzić do hipomagnezemii, szczególnie w okresie okołotransplantacyjnym. Dlatego w tym czasie zaleca się monitorowanie stężenia magnezu w surowicy, zwłaszcza w przypadku wystąpienia objawów neurologicznych. W razie potrzeby należy zastosować suplementację magnezu.¹⁸

Duże stężenie kwasu moczowego we krwi

Podczas leczenia pacjentów ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego we krwi należy zachować szczególną ostrożność.¹⁹

Żywe szczepionki atenuowane

W trakcie leczenia cyklosporyną skuteczność szczepień może być ograniczona. Pacjentom nie należy podawać żywych szczepionek atenuowanych.²⁰

Interakcje

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny z lekami, które mogą znacząco zwiększać lub zmniejszać jej stężenie w osoczu poprzez hamowanie lub indukcję enzymów CYP3A4 i/lub białka transportującego P-glikoproteiny (P-gp).²¹

W przypadku rozpoczynania leczenia cyklosporyną równocześnie z substancjami zwiększającymi jej stężenie lub z substancjami wykazującymi synergiczne działanie nefrotoksyczne, konieczne jest monitorowanie pacjentów pod kątem nefrotoksyczności. Należy dokładnie kontrolować stan kliniczny chorego, a w razie potrzeby mierzyć stężenie cyklosporyny we krwi i modyfikować jej dawkę.²²

Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu.²³

Cyklosporyna jest inhibitorem enzymu CYP3A4, białka transportującego P-gp oraz białek transportujących aniony organiczne (OATP) i może zwiększać stężenie w osoczu innych jednocześnie podawanych leków będących substratami tego enzymu i/lub transportera. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z takimi lekami, a w niektórych przypadkach unikać ich równoczesnego podawania.²⁴

Cyklosporyna zwiększa ekspozycję na inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny). Podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną dawkowanie statyn należy zmniejszyć oraz należy unikać jednoczesnego stosowania pewnych statyn, zgodnie z zaleceniami ich wytwórców. Leczenie statynami należy czasowo wstrzymać lub przerwać u pacjentów z objawami miopatii oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka predysponującymi do ciężkiego uszkodzenia nerek, w tym z niewydolnością nerek w następstwie rozpadu mięśni prążkowanych.²⁵

Po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i lerkanidypiny pole pod krzywą AUC lerkanidypiny zwiększyło się trzykrotnie, a AUC cyklosporyny o 21%. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i lerkanidypiny. Podanie cyklosporyny po upływie 3 godzin od przyjęcia lerkanidypiny nie wpłynęło na AUC lerkanidypiny, natomiast AUC cyklosporyny zwiększyło się o 27%. Z tego względu takie leczenie skojarzone należy stosować z zachowaniem ostrożności, zachowując odstęp co najmniej 3 godzin między podaniem obu leków.²⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży we wskazaniach pozatransplantacyjnych

Doświadczenie ze stosowaniem produktu Sandimmun u dzieci i młodzieży w wskazaniach pozatransplantacyjnych jest ograniczone, z wyjątkiem leczenia zespołu nerczycowego. Nie zaleca się stosowania leku u dzieci poniżej 16. roku życia w wskazaniach pozatransplantacyjnych, z wyjątkiem zespołu nerczycowego.²⁷

Szczególne substancje pomocnicze

Polioksyetylenowany olej rycynowy 35

Produkt Sandimmun zawiera polioksyetylenowany olej rycynowy 35, który może wywoływać ciężkie reakcje alergiczne.²⁸

Etanol

Preparat Sandimmun zawiera 278 mg alkoholu (etanolu) w każdym mililitrze, co odpowiada 34,4% obj. etanolu. Dawka 100 mg produktu Sandimmun zawiera 556 mg etanolu, co odpowiada prawie 14 ml piwa lub 6 ml wina. Należy mieć na uwadze, że mała ilość alkoholu zawarta w tym leku nie powoduje zauważalnych skutków.²⁹