Właściwości farmakokinetyczne
Rosufy 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna, stosowana w postaci soli wapniowej, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej skuteczność terapeutyczną w leczeniu zaburzeń lipidowych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem wszystkich istotnych parametrów klinicznych.¹

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 5 godzinach od przyjęcia leku. Jest to względnie długi czas w porównaniu do innych statyn, co może wpływać na profil działania terapeutycznego. Bezwzględna biodostępność rozuwastatyny jest stosunkowo niska i wynosi około 20%, co oznacza, że tylko jedna piąta podanej dawki dociera do krążenia ogólnoustrojowego w postaci niezmienionej.²

Dystrybucja w organizmie

Rozuwastatyna charakteryzuje się znacznym powinowactwem do tkanki wątrobowej, która stanowi główne miejsce jej działania farmakologicznego. To właśnie w wątrobie zachodzi zarówno synteza cholesterolu, jak i procesy usuwania cholesterolu LDL z krwiobiegu. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l, co wskazuje na rozległą dystrybucję tkankową leku. Rozuwastatyna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, osiągając poziom wiązania około 90%. Ten wysoki stopień wiązania z białkami ma istotne znaczenie dla farmakokinetyki leku, gdyż tylko niezwiązana frakcja leku jest farmakologicznie aktywna.³

Metabolizm i biotransformacja

Rozuwastatyna podlega metabolizmowi w stosunkowo niewielkim stopniu, zaledwie około 10% podanej dawki ulega biotransformacji. Badania in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wykazały, że rozuwastatyna wykazuje małe powinowactwo do enzymów układu cytochromu P450. Głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie tego leku jest CYP 2C9, natomiast izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6 uczestniczą w tym procesie w mniejszym stopniu.⁴

W procesie biotransformacji rozuwastatyny powstają głównie dwa rodzaje metabolitów:

• N-demetylowane pochodne – charakteryzujące się aktywnością farmakologiczną na poziomie około 50% aktywności związku macierzystego
• Pochodne laktonowe – uważane za klinicznie nieaktywne

Warto podkreślić, że rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazy HMG-CoA, co przekłada się na jej wysoką skuteczność w obniżaniu poziomu cholesterolu.⁵

Eliminacja i wydalanie

Eliminacja rozuwastatyny z organizmu następuje głównie drogą jelitową. Około 90% podanej dawki leku jest wydalane z kałem w postaci niezmienionej, co obejmuje zarówno frakcję niewchłoniętą z przewodu pokarmowego, jak i część, która uległa wchłonięciu, a następnie została wydzielona do żółci. Pozostała część leku (około 10%) jest wydalana przez nerki, przy czym około 5% całkowitej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.⁶

Okres półtrwania rozuwastatyny w fazie eliminacji wynosi około 19 godzin, co umożliwia stosowanie leku raz na dobę. Co istotne, okres półtrwania nie ulega wydłużeniu przy stosowaniu większych dawek leku. Średni klirens osoczowy rozuwastatyny wynosi około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%).⁷

W procesie eliminacji rozuwastatyny istotną rolę odgrywa wychwytywanie leku przez komórki wątroby. Proces ten zachodzi za pośrednictwem transportera OATP-C (Organic Anion Transporting Polypeptide C), który jest ważnym białkiem transportowym w błonie komórkowej hepatocytów. Transporter ten odgrywa kluczową rolę w procesie eliminacji rozuwastatyny przez wątrobę.⁸

Liniowość farmakokinetyki

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki, co oznacza, że farmakokinetyka tego leku ma charakter liniowy. Jest to korzystna cecha, ponieważ umożliwia przewidywanie stężeń leku we krwi przy zmianie dawkowania. Parametry farmakokinetyczne rozuwastatyny nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu leku w ciągu doby, co wskazuje na brak kumulacji leku w organizmie i ułatwia ustalenie optymalnego schematu dawkowania.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnego klinicznie wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny u dorosłych pacjentów. Jest to istotna informacja z klinicznego punktu widzenia, ponieważ oznacza, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania leku w zależności od wieku czy płci pacjenta.¹⁰

W przypadku dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, ekspozycja na rozuwastatynę jest porównywalna lub nawet mniejsza niż obserwowana u dorosłych pacjentów z dyslipidemią. Jest to ważna informacja w kontekście stosowania tego leku w populacji pediatrycznej.¹¹

Wpływ rasy i pochodzenia etnicznego

Badania farmakokinetyczne wykazały istotne różnice w ekspozycji na rozuwastatynę w zależności od pochodzenia etnicznego pacjentów. U osób pochodzenia azjatyckiego (Japonia, Chiny, Filipiny, Wietnam i Korea) stwierdzono około 2-krotne zwiększenie wartości AUC (pola pod krzywą stężenia leku we krwi w funkcji czasu) w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej. U osób pochodzenia indyjskiego (Hindusów) obserwowano 1,3-krotne zwiększenie wartości AUC i stężenia maksymalnego (Cmax).¹²

Dotychczas nie udało się jednoznacznie określić, czy obserwowane różnice wynikają z czynników środowiskowych, genetycznych czy ich kombinacji. Warto podkreślić, że badania porównujące farmakokinetykę rozuwastatyny u osób rasy kaukaskiej i negroidalnej nie wykazały istotnych klinicznie różnic.¹³

Pacjenci z niewydolnością nerek

Profil farmakokinetyczny rozuwastatyny ulega istotnym zmianom u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek. W zależności od stopnia upośledzenia funkcji nerek obserwuje się następujące zmiany:

• Łagodna i umiarkowana niewydolność nerek – nie wpływa znacząco na stężenie rozuwastatyny i jej N-demetylowanych metabolitów w osoczu
• Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) – powoduje 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu oraz 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowanych metabolitów w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników
• Pacjenci dializowani – stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym jest około 50% wyższe niż u zdrowych ochotników

Powyższe obserwacje mają istotne znaczenie kliniczne i wskazują na konieczność modyfikacji dawkowania rozuwastatyny u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.<sup data-drug="Rosufy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowanych metabolitów w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl14

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rozuwastatyny zależy od stopnia niewydolności wątroby ocenianego według skali Child-Pugh:

• U pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby (≤7 punktów w skali Child-Pugh) nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę
• U pacjentów z zaawansowaną niewydolnością wątroby (8-9 punktów w skali Child-Pugh) obserwowano co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę w porównaniu z pacjentami z mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh

Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki rozuwastatyny u pacjentów z najcięższym stopniem niewydolności wątroby (>9 punktów w skali Child-Pugh), co stanowi istotne ograniczenie w stosowaniu tego leku w tej grupie chorych.¹⁵

Polimorfizmy genetyczne

Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, w organizmie jest związane z czynnością specyficznych białek transportujących, przede wszystkim OATP1B1 oraz BCRP. U pacjentów z określonymi polimorfizmami genetycznymi dotyczącymi genów kodujących te transportery istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę.¹⁶

Szczególne znaczenie mają następujące warianty polimorficzne:

• SLCO1B1 c.521CC (gen kodujący OATP1B1)
• ABCG2 c.421AA (gen kodujący BCRP)

Obecność tych wariantów genetycznych wiąże się z istotnie większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. W praktyce klinicznej rutynowe genotypowanie nie jest wykonywane, jednak u pacjentów, u których stwierdzono wymienione polimorfizmy, zaleca się stosowanie mniejszych dawek rozuwastatyny w celu uniknięcia potencjalnych działań niepożądanych związanych ze zwiększoną ekspozycją na lek.¹⁷

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne z zastosowaniem rozuwastatyny (podawanej w tabletkach) w populacji pediatrycznej z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10-17 lub 6-17 lat (łącznie 214 pacjentów). Wyniki tych badań wykazały, że ekspozycja na działanie leku u dzieci i młodzieży jest porównywalna lub nawet mniejsza niż ekspozycja obserwowana u pacjentów dorosłych.¹⁸

Co istotne, ekspozycja na rozuwastatynę w tej grupie wiekowej była przewidywalna w odniesieniu do dawki oraz czasu w okresie 2-letnim, co umożliwia optymalne dostosowanie dawkowania u pacjentów pediatrycznych wymagających długotrwałego leczenia hipolipemizującego.¹⁹