Właściwości farmakodynamiczne

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A07). Stanowi ona skuteczny lek hipolipemizujący o złożonym mechanizmie działania ukierunkowanym głównie na uzyskanie korzystnego profilu lipidowego u pacjentów z zaburzeniami gospodarki lipidowej.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu, który pełni kluczową rolę w ograniczaniu szybkości przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba – narząd docelowy dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu. Mechanizm działania rozuwastatyny obejmuje:²

• Zwiększenie ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm cząsteczek LDL
• Hamowanie wytwarzania VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości cząstek VLDL i LDL

³

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wywiera wielokierunkowy wpływ na profil lipidowy, obejmujący:⁴

• Zmniejszenie podwyższonego stężenia cholesterolu frakcji LDL (LDL-C)
• Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego (Total-C)
• Redukcję stężenia triglicerydów (TG)
• Zwiększenie stężenia cholesterolu frakcji HDL (HDL-C)
• Zmniejszenie stężenia apoliproteiny B (ApoB)
• Redukcję stężenia cholesterolu frakcji nieHDL (nieHDL-C)
• Zmniejszenie stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C) oraz triglicerydów VLDL (VLDL-TG)
• Zwiększenie stężenia apoliproteiny A-I (ApoA-I)

Ponadto rozuwastatyna zmniejsza wartość istotnych klinicznie wskaźników, takich jak: LDL-C/HDL-C, Total-C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I, które są ważnymi predyktorami ryzyka sercowo-naczyniowego.⁵

Dynamika odpowiedzi na leczenie

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny pojawia się szybko – już w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia. 90% maksymalnej odpowiedzi obserwuje się w ciągu 2 tygodni stosowania leku. Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj po 4 tygodniach i utrzymuje się podczas dalszego stosowania rozuwastatyny.⁶

Zależność dawka-odpowiedź

Efekt działania rozuwastatyny na parametry lipidowe wykazuje wyraźną zależność od dawki, co przedstawiono w poniższej tabeli dla pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb:

⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Populacje pacjentów i skuteczność leczenia

Rozuwastatyna wykazuje szerokie spektrum skuteczności u różnych grup pacjentów. Jest efektywna u chorych z hipercholesterolemią występującą z hipertriglicerydemią lub bez niej, niezależnie od czynników demograficznych takich jak rasa, płeć czy wiek. Skuteczność terapeutyczna utrzymuje się również w obecności chorób współistniejących, w tym cukrzycy czy rodzinnej hipercholesterolemii.⁸

Badania kliniczne fazy III dostarczają przekonujących dowodów na skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l). U około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnięto cel terapeutyczny według wytycznych Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS) dla stężenia LDL-C poniżej 3 mmol/l.<sup data-drug="Rosufy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (9

Rodzinna hipercholesterolemia heterozygotyczna

W badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, stosowano rozuwastatynę w dawkach od 20 do 80 mg, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie zastosowane dawki leku wykazały korzystny wpływ na profil lipidowy pacjentów. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Cel terapeutyczny według wytycznych EAS (stężenie LDL-C poniżej 3 mmol/l) osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Rosufy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki produktu korzystnie działały na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C (10

Rodzinna hipercholesterolemia homozygotyczna

W otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki oceniano odpowiedź 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 do 40 mg. W ogólnej populacji badanej stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.¹¹

Terapia skojarzona

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały, że rozuwastatyna stosowana jednocześnie z innymi lekami hipolipemizującymi może przynieść dodatkowe korzyści:¹²

• Skojarzenie z fenofibratem – skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów niż monoterapia
• Skojarzenie z kwasem nikotynowym – efektywniej zwiększa stężenie HDL-C

Wpływ na subkliniczną miażdżycę

W badaniu METEOR (wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo) wzięło udział 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako <10% w skali Framingham w okresie 10 lat), ze średnim stężeniem LDL-C wynoszącym 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) oraz z subkliniczną miażdżycą naczyń tętniczych (stwierdzoną za pomocą pomiaru grubości ściany tętnicy szyjnej – CIMT). Pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez okres 2 lat.<sup data-drug="Rosufy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W przeprowadzonym wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (METEOR), z udziałem 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako 13

Wyniki wykazały, że rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny, natomiast w grupie placebo obserwowano progresję o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok; p<0,0001). Nie wykazano jednak bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT a redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych.<sup data-drug="Rosufy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych wynosiła – 0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny i progresja o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p14

Warto podkreślić, że ryzyko choroby wieńcowej w grupie pacjentów biorących udział w badaniu METEOR było małe, a badana populacja nie była reprezentatywna dla wskazań do stosowania dawki 40 mg rozuwastatyny, która powinna być przepisywana tylko pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych.¹⁵

Wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniano wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym u 17802 pacjentów: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) lub placebo (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata.¹⁶

Wyniki badania wykazały, że:<sup data-drug="Rosufy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p17

• Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w grupie stosującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą otrzymującą placebo

Analizy post-hoc w subpopulacjach wysokiego ryzyka wykazały:^{20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p = 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193).”>18}

• W podgrupie pacjentów z wyjściowym współczynnikiem ryzyka według skali Framingham >20% (1558 pacjentów) stwierdzono statystycznie znaczącą redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała jednak niezmieniona w tej grupie (p=0,193).
• W podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka (9302 osób) z wyjściową wartością ryzyka według skali SCORE ≥5% (ekstrapolowaną dla pacjentów powyżej 65 lat) wykazano statystycznie znaczące (p=0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie (p=0,076).

¹⁹

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów otrzymujących rozuwastatynę i 6,2% pacjentów przyjmujących placebo przerwało badanie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:²⁰

• Ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny vs 0,2% w grupie placebo)
• Ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny vs 0,02% w grupie placebo)
• Wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny vs 0,03% w grupie placebo)

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do obserwowanej w przypadku placebo były:²¹

• Infekcje układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny vs 8,6% w grupie placebo)
• Zapalenia nosogardła (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 7,2% w grupie placebo)
• Ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,9% w grupie placebo)
• Ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,6% w grupie placebo)

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Badania u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, po którym nastąpiła 40-tygodniowa otwarta faza badania z możliwością zwiększania dawki rozuwastatyny.²²

Badanie obejmowało:

• 176 pacjentów (97 chłopców i 79 dziewcząt) w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki)
• 12-tygodniową fazę kontrolowaną placebo, w której pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 5, 10 lub 20 mg lub placebo raz na dobę
• 40-tygodniową otwartą fazę badania, w której wszyscy pacjenci przyjmowali rozuwastatynę

Na początku badania charakterystyka demograficzna pacjentów była następująca: około 30% było w wieku 10-13 lat, a w fazach rozwoju płciowego według skali Tannera: II – 17%, III – 18%, IV – 40%, V – 25%.²³

Wyniki badania wykazały znaczącą redukcję stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z placebo:²⁴

• Rozuwastatyna 5 mg: redukcja o 38,3%
• Rozuwastatyna 10 mg: redukcja o 44,6%
• Rozuwastatyna 20 mg: redukcja o 50,0%
• Placebo: zmiana o 0,7%

Na koniec 40-tygodniowej, otwartej fazy badania z możliwością zwiększania dawki do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.²⁵

Po 52 tygodniach leczenia nie stwierdzono wpływu rozuwastatyny na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.²⁶

Rozuwastatyna była również badana w 2-letnim otwartym badaniu klinicznym u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera). Dawka początkowa u wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. Możliwe było zwiększenie dawki do:<sup data-drug="Rosufy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 27

• Maksymalnie 10 mg raz na dobę u pacjentów w wieku 6-9 lat (n=64)
• Maksymalnie 20 mg raz na dobę u pacjentów w wieku 10-17 lat (n=134)

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl).²⁸

W poszczególnych grupach wiekowych osiągnięto następujące zmniejszenie stężenia LDL-C:<sup data-drug="Rosufy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 29

• Grupa 6 do <10 lat: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• Grupa 10 do <14 lat: -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• Grupa 14 do <18 lat: -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl)

Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych następujących drugorzędowych parametrów lipidowych i lipoproteinowych: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, non HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Zmiany każdego z tych parametrów świadczyły o poprawie profilu lipidowego i utrzymywały się przez cały 2-letni okres badania.³⁰

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.³¹

Badania u dzieci z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną

Skuteczność rozuwastatyny oceniano również w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia, przeprowadzonym u 14 dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.³²

Badanie obejmowało:

• 4-tygodniową czynną fazę wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 10 mg
• Fazę cross-over, składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, poprzedzającego lub następującego po 6-tygodniowym okresie stosowania placebo
• 12-tygodniową fazę leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg

Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu podczas terapii ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.³³

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Stwierdzono również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń:³⁴

• Cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003)
• Cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003)
• ApoB (17,1%, p=0,024)

Obserwowano również redukcję TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1. Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C, które nastąpiło po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, utrzymywało się przez kolejnych 12 tygodni ciągłego leczenia.³⁵

Porównywalne wyniki uzyskano w otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki u 7 dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg stwierdzono procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) i cholesterolu nie-HDL (21,0%) względem wartości wyjściowych, co było spójne z wynikami wcześniejszego badania.³⁶

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentów sercowo-naczyniowych.³⁷