Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Pozakonazol, jako substancja czynna produktu Posaconazole Teva 40 mg/ml, wchodzi w liczne istotne interakcje z innymi lekami. Interakcje te wymagają szczególnej uwagi klinicznej ze względu na potencjalne konsekwencje terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis mechanizmów tych interakcji oraz ich znaczenie kliniczne.¹

Mechanizmy interakcji

Pozakonazol jest metabolizowany głównie poprzez UDP glukuronizację (reakcja enzymatyczna II fazy) oraz jest substratem dla p-glikoproteiny (P-gp). W konsekwencji, leki będące inhibitorami lub induktorami tych szlaków mogą znacząco wpływać na stężenie pozakonazolu w osoczu.²

Ponadto, pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, co oznacza, że może znacząco zwiększać ekspozycję na leki metabolizowane przez ten enzym. Wpływ pozakonazolu na substraty CYP3A4 może różnić się u poszczególnych pacjentów ze względu na zmienną ekspozycję na lek.³

Wpływ innych produktów leczniczych na pozakonazol

Leki obniżające stężenie pozakonazolu

Ryfabutyna (300 mg raz na dobę) zmniejsza Cmax i AUC pozakonazolu odpowiednio o 57% i 51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.⁴

Efawirenz (400 mg raz na dobę) zmniejsza Cmax i AUC pozakonazolu odpowiednio o 45% i 50%. Jednoczesne stosowanie tych leków należy ograniczyć do sytuacji, gdy korzyści przewyższają ryzyko.⁵

Fosamprenawir może prowadzić do zmniejszenia stężenia pozakonazolu w osoczu. Wielokrotne dawki fosamprenawiru (700 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) powodowały zmniejszenie Cmax i AUC pozakonazolu odpowiednio o 21% i 23%. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków zaleca się uważną obserwację pacjenta pod kątem występowania przełomowych zakażeń grzybiczych.⁶

Fenytoina (200 mg raz na dobę) zmniejsza Cmax i AUC pozakonazolu odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu z fenytoiną i podobnymi induktorami (karbamazepina, fenobarbital, prymidon), chyba że korzyści przewyższają ryzyko.⁷

Antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej: Cymetydyna (400 mg dwa razy na dobę) zmniejsza stężenie pozakonazolu w osoczu (Cmax oraz AUC) o 39%, prawdopodobnie poprzez zmniejszenie wydzielania soku żołądkowego. Podobnie, esomeprazol (40 mg na dobę) zmniejsza Cmax i AUC pozakonazolu odpowiednio o 46% i 32%. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu z tymi grupami leków.⁸

Wpływ jedzenia

Wchłanianie pozakonazolu znacząco wzrasta podczas przyjmowania z posiłkiem. Ma to istotne znaczenie kliniczne, gdyż ekspozycja na lek może się różnić u tego samego pacjenta, jeśli sposób podawania leku w stosunku do posiłków nie jest znormalizowany.⁹

Wpływ pozakonazolu na inne produkty lecznicze

Jako silny inhibitor CYP3A4, pozakonazol może znacząco zwiększać ekspozycję na leki metabolizowane przez ten enzym. Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu pozakonazolu z takimi substratami, zwłaszcza podawanymi dożylnie. W wielu przypadkach konieczne jest zmniejszenie dawki substratu CYP3A4 i/lub dokładne monitorowanie stężenia leku i występowania działań niepożądanych.¹⁰

Leki przeciwwskazane podczas stosowania pozakonazolu

Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z następującymi lekami jest przeciwwskazane:

• Terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna (substraty CYP3A4) – ze względu na ryzyko zwiększenia ich stężenia w osoczu, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i rzadkich przypadków torsade de pointes.¹¹
• Alkaloidy sporyszu (ergotamina i dihydroergotamina) – pozakonazol może zwiększać ich stężenie w osoczu, powodując zatrucie (ergotyzm).¹²
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA metabolizowane przez CYP3A4 (symwastatyna, lowastatyna i atorwastatyna) – należy przerwać ich stosowanie podczas leczenia pozakonazolem, ponieważ zwiększone stężenie tych statyn wiąże się z ryzykiem rabdomiolizy.¹³

Leki wymagające dostosowania dawki lub monitorowania

Alkaloidy barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) są w większości substratami CYP3A4. Pozakonazol może zwiększać ich stężenie w osoczu, powodując działanie neurotoksyczne i inne ciężkie działania niepożądane. Podawanie pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka należy ograniczyć do pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze.¹⁴

Ryfabutyna: Pozakonazol zwiększa Cmax i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. W przypadku leczenia skojarzonego zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze zwiększonym stężeniem ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka).¹⁵

Syrolimus: Wielokrotne podawanie pozakonazolu (400 mg dwa razy na dobę przez 16 dni) zwiększa Cmax i AUC syrolimusu (pojedyncza dawka 2 mg) odpowiednio średnio 6,7-krotnie i 8,9-krotnie. Jednoczesne stosowanie tych leków nie jest zalecane. Jeśli konieczne, dawka syrolimusu powinna być znacznie zmniejszona przy rozpoczęciu leczenia pozakonazolem, a stężenia minimalne syrolimusu we krwi należy bardzo często monitorować.¹⁶

Cyklosporyna: U pacjentów po przeszczepie serca, otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podawanie 200 mg pozakonazolu raz na dobę zwiększało stężenia cyklosporyny, powodując konieczność zmniejszenia jej dawki. Rozpoczynając leczenie pozakonazolem, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do około trzech czwartych stosowanej dawki) i następnie dostosowywać ją w czasie i po zakończeniu leczenia pozakonazolem.¹⁷

Takrolimus: Pozakonazol zwiększa Cmax i AUC takrolimusu (0,05 mg/kg mc. w dawce pojedynczej) odpowiednio o 121% i 358%. Przy rozpoczęciu stosowania pozakonazolu, należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do około jednej trzeciej podawanej dawki) i dokładnie monitorować jego stężenie we krwi podczas i po zakończeniu leczenia pozakonazolem.¹⁸

Inhibitory proteazy HIV: Pozakonazol zwiększa stężenie tych leków antyretrowirusowych w osoczu. Na przykład, jednoczesne podawanie pozakonazolu z atazanawirem zwiększa Cmax i AUC atazanawiru średnio 2,6-krotnie i 3,7-krotnie. Przy jednoczesnym stosowaniu zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksyczności związanych z lekami antyretrowirusowymi.¹⁹

Benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4 (midazolam, triazolam, alprazolam): Pozakonazol znacząco zwiększa stężenie midazolamu w osoczu oraz wydłuża jego okres półtrwania. Przy jednoczesnym stosowaniu z benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 należy rozważyć dostosowanie dawki ze względu na ryzyko wydłużonego działania sedacyjnego.²⁰

Leki blokujące kanały wapniowe metabolizowane przez CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina): Zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i toksyczności związanych z tymi lekami. Może być konieczne dostosowanie ich dawki.²¹

Digoksyna: Pozakonazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu. Należy kontrolować stężenie digoksyny rozpoczynając lub kończąc leczenie pozakonazolem.²²

Pochodne sulfonylomocznika: U osób otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizyd obserwowano zmniejszenie glikemii. U pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie stężenia glukozy we krwi.²³

Kwas all-trans-retynowy (ATRA, tretynoina): ATRA jest metabolizowany przez enzymy CYP3A4 i jednoczesne podawanie z pozakonazolem może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tretynoinę, powodując zwiększone ryzyko objawów toksyczności (zwłaszcza hiperkalcemii). Należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy i w razie potrzeby rozważyć modyfikację dawki tretynoiny.²⁴

Interakcje pozakonazolu z alkoholem

Nie ma bezpośrednich danych dotyczących interakcji między pozakonazolem a alkoholem. Jednak należy mieć na uwadze kilka ważnych aspektów:

• Alkohol może wpływać na metabolizm leków w wątrobie, potencjalnie zmieniając aktywność enzymów CYP450.
• Spożywanie alkoholu może nasilać niektóre działania niepożądane zarówno pozakonazolu, jak i leków z nim wchodzących w interakcje, szczególnie hepatotoksyczność.
• Alkohol może wpływać na układ pokarmowy i zmieniać wchłanianie leków, w tym pozakonazolu.
• Stosowanie alkoholu podczas leczenia przeciwgrzybiczego może osłabiać odpowiedź immunologiczną organizmu, co jest szczególnie istotne u pacjentów z zakażeniami grzybiczymi.

Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii pozakonazolem, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących jednocześnie leki hepatotoksyczne.

Tabela interakcji z pozakonazolem

Należy pamiętać, że powyższa tabela zawiera najważniejsze interakcje pozakonazolu, ale nie wyczerpuje wszystkich możliwych interakcji. W przypadku wątpliwości co do konkretnych kombinacji leków, zaleca się konsultację z farmakologiem klinicznym oraz korzystanie z aktualnych baz danych interakcji lekowych.²⁵