Właściwości farmakodynamiczne
Posaconazole Teva 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne leku Posaconazole Teva

Pozakonazol, substancja czynna produktu leczniczego Posaconazole Teva, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego, pochodnych triazolowych, którym przypisano kod ATC: J02A C04. Charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz szerokim spektrum aktywności przeciwgrzybiczej, co czyni go cennym narzędziem w leczeniu i profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych.¹

Mechanizm działania

Pozakonazol działa jako inhibitor enzymu 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51). Enzym ten odgrywa kluczową rolę w biosyntezie ergosterolu – istotnego składnika błony komórkowej grzybów. Poprzez hamowanie tego enzymu, pozakonazol uniemożliwia prawidłową syntezę ergosterolu, co prowadzi do zaburzenia integralności błony komórkowej i w konsekwencji do śmierci komórki grzyba.²

Spektrum działania przeciwgrzybiczego

Badania in vitro wykazały, że pozakonazol wykazuje aktywność przeciwgrzybiczą wobec szerokiego spektrum patogenów grzybiczych, w tym:

• Gatunki z rodzaju Aspergillus (A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus)
• Gatunki z rodzaju Candida (C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis)
• Coccidioides immitis
• Fonsecaea pedrosoi
• Gatunki z rodzaju Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus

Należy zaznaczyć, że mimo iż dane mikrobiologiczne sugerują aktywność pozakonazolu wobec Rhizomucor, Mucor i Rhizopus, obecnie dostępne dane kliniczne są zbyt ograniczone, aby jednoznacznie ocenić jego skuteczność przeciwko tym patogenom.³

Oporność na pozakonazol

W warunkach klinicznych izolowano szczepy o zmniejszonej wrażliwości na pozakonazol. Głównym mechanizmem oporności jest zmiana podstawników w cząsteczce białka docelowego – CYP51. To zjawisko podkreśla znaczenie stosowania odpowiednich dawek leku oraz monitorowania skuteczności terapii, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych.⁴

Epidemiologiczne wartości graniczne

Dla szczepów Aspergillus spp. określono wartości ECOFF (epidemiological cut-off) dla pozakonazolu, które pozwalają odróżnić populacje dzikie od izolatów z nabytą opornością. Wartości te zostały określone za pomocą metod Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) i wynoszą:

• Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
• Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l
• Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
• Aspergillus niger: 0,5 mg/l
• Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Warto podkreślić, że obecnie brak wystarczających danych, aby określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości (clinical breakpoints, CBP) dla Aspergillus spp. Należy pamiętać, że wartości ECOFF nie są tożsame z wartościami klinicznych stężeń granicznych.⁵

Wartości graniczne lekowrażliwości

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) określił wartości graniczne MIC (Minimalne Stężenie Hamujące) dla oznaczania wrażliwości na pozakonazol dla następujących gatunków Candida:

• Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
• Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
• Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Aktualnie nie ma wystarczających danych pozwalających określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości dla innych gatunków z rodzaju Candida.⁶

Leczenie skojarzone

Leczenie skojarzone pozakonazolem z innymi lekami przeciwgrzybiczymi nie powinno prowadzić do zmniejszenia skuteczności ani pozakonazolu, ani innych stosowanych leków przeciwgrzybiczych. Warto jednak podkreślić, że aktualnie brak jest jednoznacznych dowodów klinicznych potwierdzających, że takie leczenie skojarzone zwiększa skuteczność terapii przeciwgrzybiczej.⁷

Zależności farmakokinetyczne i farmakodynamiczne

Obserwowano istotną korelację między proporcją całkowitej ekspozycji na lek i MIC (AUC/MIC) a wynikiem leczenia. Dla pacjentów zakażonych grzybami z rodzaju Aspergillus wskaźnik krytyczny (critical ratio) wynosił około 200. Szczególnie istotne w terapii zakażeń Aspergillus jest uzyskanie maksymalnego stężenia leku w osoczu pacjenta. Dlatego bardzo ważne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących dawkowania oraz uwzględnienie wpływu pokarmu na wchłanianie leku, co może istotnie wpływać na skuteczność terapii.⁸

Doświadczenie kliniczne z pozakonazolem

Leczenie inwazyjnej aspergilozy

W nieporównawczym badaniu leczenia ratującego życie (salvage therapy trial – Badanie 0041) oceniano skuteczność doustnie podawanego pozakonazolu w postaci zawiesiny w dawce podzielonej 800 mg/dobę u pacjentów z inwazyjną aspergilozą oporną na terapię amfoterycyną B (również w formie liposomalnej) lub itrakonazolem, bądź u pacjentów nietolerujących tych leków. Wyniki kliniczne porównywano z zewnętrzną grupą kontrolną, której dane uzyskano poprzez retrospektywny przegląd dokumentacji medycznej. Grupa ta składała się z 86 pacjentów leczonych standardowymi metodami, głównie w tym samym czasie i w tych samych ośrodkach co pacjenci otrzymujący pozakonazol. W większości przypadków aspergiloza została uznana za oporną na wcześniejsze leczenie zarówno w grupie leczonej pozakonazolem (88%), jak i w grupie kontrolnej (79%).⁹

Jak przedstawiono w poniższej tabeli, dobra odpowiedź (definiowana jako pełne lub częściowe wyleczenie) pod koniec leczenia wystąpiła u 42% pacjentów otrzymujących pozakonazol, w porównaniu z 26% pacjentów z grupy zewnętrznej. Należy jednak podkreślić, że nie było to prospektywne, randomizowane badanie kliniczne z grupą kontrolną, dlatego wszystkie porównania z zewnętrzną kontrolą powinny być interpretowane z ostrożnością.¹⁰

Analizując skuteczność terapii w zależności od gatunku grzyba, uzyskano następujące wyniki:

¹¹

Leczenie fuzariozy

Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowany w dawce podzielonej, skutecznie leczył 11 z 24 pacjentów z udowodnioną lub prawdopodobną fuzariozą. Mediana czasu leczenia wynosiła 124 dni, przy czym maksymalny czas terapii sięgał 212 dni. Wśród 18 pacjentów, którzy nie tolerowali lub mieli zakażenie oporne na amfoterycynę B lub itrakonazol, siedmiu uznano za reagujących na leczenie pozakonazolem.¹²

Leczenie chromoblastomikozy i grzybniaka

Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowany w dawce podzielonej, skutecznie leczył 9 z 11 pacjentów z tymi rzadkimi zakażeniami grzybiczymi. Mediana leczenia wynosiła 268 dni, a maksymalny czas terapii 377 dni. Pięciu pacjentów miało chromoblastomikozę wywołaną przez Fonsecaea pedrosoi, natomiast u czterech zdiagnozowano grzybniaka, spowodowanego głównie zakażeniem gatunkami z rodzaju Madurella.¹³

Leczenie kokcydioidomikozy

Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowany w dawce podzielonej, skutecznie leczył (pełne lub częściowe ustąpienie wyjściowych objawów przedmiotowych i podmiotowych pod koniec leczenia) 11 z 16 pacjentów z kokcydioidomikozą. Mediana czasu leczenia wynosiła 296 dni, a maksymalny czas terapii 460 dni.¹⁴

Leczenie kandydozy jamy ustnej i gardła

Przeprowadzono randomizowane, zaślepione ze strony oceniającego, kontrolowane badanie u pacjentów z wrażliwą na azole kandydozą jamy ustnej i gardła (OPC) zakażonych HIV. Przed rozpoczęciem leczenia od większości pacjentów izolowano C. albicans. Głównym parametrem oceny skuteczności był współczynnik odpowiedzi klinicznej (definiowany jako wyleczenie lub poprawa) po 14 dniach leczenia. Pacjentom podawano pozakonazol lub flukonazol w postaci zawiesiny doustnej według schematu: 100 mg dwa razy na dobę w ciągu 1. dnia, a następnie 100 mg raz na dobę przez 13 dni.¹⁵

Wykazano, że współczynnik odpowiedzi klinicznej dla pozakonazolu zarówno w 14. dniu, jak i 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, nie był gorszy niż dla flukonazolu. Szczegółowe wyniki przedstawiono w poniższej tabeli:¹⁶

Współczynnik odpowiedzi klinicznej obliczano dzieląc liczbę pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź kliniczną (wyleczenie lub poprawę) przez całkowitą liczbę pacjentów uwzględnionych w analizie.¹⁷

Profilaktyka inwazyjnych zakażeń grzybiczych

Przeprowadzono dwa randomizowane, kontrolowane badania dotyczące profilaktycznego stosowania pozakonazolu u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych (IFIs).¹⁸

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu 316 porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci kapsułek (400 mg raz na dobę) u pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych i z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD). Głównym punktem końcowym określającym skuteczność były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w 16 tygodniu po randomizacji, oceniane przez niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów nieznający stosowanego leczenia u poszczególnych pacjentów. Głównym drugorzędowym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia (od podania pierwszej do ostatniej dawki badanego leku + 7 dni). Większość badanych pacjentów (377/600; 63%) miała na początku leczenia ostrą GVHD stopnia 2. lub 3., bądź przewlekłą zaawansowaną postać GVHD (195/600; 32,5%). Średni czas leczenia wynosił 80 dni dla pozakonazolu i 77 dni dla flukonazolu.¹⁹

W randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego badaniu 1899 porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci zawiesiny (400 mg raz na dobę) lub itrakonazolem w postaci roztworu doustnego (200 mg dwa razy na dobę) u pacjentów z neutropenią, otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię z powodu ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego. Głównym punktem końcowym określającym skuteczność były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia, oceniane przez niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów nieznający stosowanego leczenia. Głównym drugorzędowym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w 100 dni po randomizacji. Najczęstszą chorobą podstawową była nowozdiagnozowana ostra białaczka szpikowa (435/602; 72%). Średni czas leczenia wynosił 29 dni dla pozakonazolu i 25 dni dla flukonazolu/itrakonazolu.²⁰

W obu badaniach dotyczących profilaktyki najczęstszym zakażeniem z przełamania była aspergiloza. W porównaniu z pacjentami z grup kontrolnych, u pacjentów otrzymujących profilaktycznie pozakonazol występowało mniej zakażeń Aspergillus z przełamania.²¹

²²²³

W badaniu 1899 obserwowano istotne zmniejszenie śmiertelności ogólnej na korzyść pozakonazolu [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%), p= 0,048]. Stosując metodę Kaplana-Meiera stwierdzono, że prawdopodobieństwo przeżycia do dnia 100. po randomizacji było istotnie wyższe u osób otrzymujących pozakonazol. To zwiększenie przeżycia wykazano zarówno w analizie obejmującej wszystkie przyczyny śmierci (P= 0,0354), jak i w przypadku zgonów związanych z IFI (P = 0,0209).²⁴

W badaniu 316 ogólna śmiertelność była podobna w obu grupach (POS, 25%; FLU, 28%). Jednak odsetek zgonów związanych z IFI był istotnie mniejszy w grupie pozakonazolu (4/301) w porównaniu do grupy flukonazolu (12/299; P= 0,0413).²⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

W badaniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych (Badanie 0041), szesnastu pacjentów w wieku 8–17 lat leczono pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg/dobę. Na podstawie dostępnych danych dotyczących tych 16 pacjentów pediatrycznych wydaje się, że profil bezpieczeństwa stosowania jest podobny do występującego u pacjentów w wieku ≥18 lat.²⁶

Ponadto, dwunastu pacjentów w wieku 13–17 lat otrzymywało pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce 600 mg/dobę w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych (Badania 316 i 1899). Profil bezpieczeństwa stosowania u tych pacjentów w wieku <18 lat wydaje się podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u dorosłych. Na podstawie danych farmakokinetycznych u 10 pacjentów pediatrycznych wydaje się, że profil farmakokinetyczny jest podobny do obserwowanego u pacjentów w wieku ≥18 lat.²⁷

W innym badaniu (Badanie 03579) z udziałem 136 pacjentów pediatrycznych w wieku od 11 miesięcy do 17 lat z neutropenią, leczonych pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawkach do 18 mg/kg m.c./dobę podawanych w dawce podzielonej trzy razy na dobę, u około 50% pacjentów osiągnięto zdefiniowaną wartość docelową stężenia (C_av w dniu 7. między 500 ng/ml–2500 ng/ml). Te badanie pokazuje, że odpowiednie dawkowanie jest kluczowe dla osiągnięcia skutecznych stężeń leku w organizmie u pacjentów pediatrycznych.²⁸

Należy podkreślić, że bezpieczeństwo stosowania ani skuteczność produktu leczniczego nie zostały ostatecznie określone u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, co wymaga ostrożności w tej grupie wiekowej.²⁹

Ocena wpływu na odstęp QTc

W badaniu elektrokardiograficznym przeprowadzono wielokrotne pomiary EKG w ciągu 12 godzin u 173 zdrowych ochotników (mężczyzn i kobiet) w wieku od 18 do 85 lat, przed podaniem i w czasie stosowania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę z bogatotłuszczowym posiłkiem). Nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w średniej długości odstępu QTc (QT skorygowany wg Fridericia) w porównaniu z wartościami sprzed podania leku, co potwierdza bezpieczeństwo kardiologiczne stosowania pozakonazolu w zalecanych dawkach.³⁰