Charakterystyka ogólna właściwości farmakokinetycznych

Pozakonazol, substancja czynna leku Posaconazole Teva 40 mg/ml zawiesina doustna, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym. Lek wykazuje liniową farmakokinetykę po podaniu jednorazowym i wielokrotnym dla dawek do 800 mg, gdy przyjmowany jest z bogatotłuszczowym posiłkiem. Przy dawkach przekraczających 800 mg na dobę nie obserwuje się dalszego zwiększenia stężenia leku w organizmie pacjenta.¹

Mediana czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) dla pozakonazolu wynosi 3 godziny u pacjentów po posiłku. W przypadku przyjmowania leku na czczo, zwiększenie wartości AUC jest mniejsze niż proporcjonalne dla dawek powyżej 200 mg. Istotnym aspektem optymalizacji właściwości farmakokinetycznych jest sposób dawkowania – u zdrowych ochotników podanie całkowitej dawki dobowej (800 mg) w postaci 4 dawek po 200 mg bez posiłku, w porównaniu do 2 dawek po 400 mg, prowadzi do 2,6-krotnego zwiększenia stężenia pozakonazolu w surowicy.²

Wchłanianie pozakonazolu

Pozakonazol charakteryzuje się wolnym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Kluczowym czynnikiem wpływającym na jego biodostępność jest obecność pokarmu, szczególnie posiłków bogatotłuszczowych. Wchłanianie leku podawanego w dawce 400 mg raz na dobę w czasie posiłku lub bezpośrednio po zjedzeniu pokarmu bogatotłuszczowego (zawierającego około 50 gramów tłuszczu) wykazuje istotny wzrost w porównaniu do podania na czczo. W takiej sytuacji obserwuje się zwiększenie wartości Cmax i AUC odpowiednio o około 330% i 360%.³

Wartość AUC dla pozakonazolu jest około 4 razy większa, gdy lek podawany jest z posiłkiem bogatotłuszczowym (zawierającym około 50 gramów tłuszczu), oraz około 2,6 razy większa przy podaniu z posiłkiem niezawierającym tłuszczu lub z preparatem odżywczym (14 mg tłuszczu), w porównaniu do stanu na czczo. Dane te podkreślają znaczenie przyjmowania pozakonazolu w odpowiednich warunkach, aby zapewnić optymalną biodostępność.⁴

Dystrybucja w organizmie

Pozakonazol charakteryzuje się powolnym wchłanianiem i wydalaniem. Wykazuje bardzo dużą pozorną objętość dystrybucji wynoszącą 1774 litrów, co świadczy o znacznym przenikaniu do tkanek. Lek silnie wiąże się z białkami osocza (powyżej 98%), głównie z albuminami. Ta właściwość wpływa na długi czas obecności leku w organizmie oraz na jego skuteczność terapeutyczną. ^{98%), głównie z albuminami.”>5}

Metabolizm pozakonazolu

W przypadku pozakonazolu nie występują żadne istotne krążące metabolity, które mogłyby mieć znaczenie kliniczne. Inhibitory enzymów cytochromu P450 najprawdopodobniej nie mają wpływu na stężenie pozakonazolu w organizmie. Wśród metabolitów krążących w organizmie większość stanowią pochodne glukuronidowe, natomiast metabolity powstające w procesach oksydacyjnych (w których uczestniczy cytochrom P450) stanowią jedynie znikomą ilość.⁶

Metabolity pozakonazolu wydalone z moczem i kałem stanowią około 17% podanej dawki znakowanej radioizotopem. Jest to stosunkowo niewielka ilość, co potwierdza, że lek jest głównie wydalany w postaci niezmienionej.⁷

Eliminacja leku

Wydalanie pozakonazolu przebiega wolno, ze średnim okresem półtrwania (t½) wynoszącym 35 godzin, przy czym obserwuje się zakres od 20 do 66 godzin w zależności od indywidualnych cech pacjenta. Po podaniu znakowanego radioizotopowo pozakonazolu (14C pozakonazolu), aktywność promieniotwórczą stwierdzono głównie w kale, który stanowi dominującą drogę eliminacji – 77% znakowanej dawki, z czego większość (66% znakowanej dawki) stanowi niezmieniony związek.⁸

Drogą nerkową usuwana jest niewielka część leku: 14% znakowanej dawki wydzielane jest z moczem, przy czym mniej niż 0,2% znakowanej dawki stanowi macierzysty związek. Ten profil eliminacji wskazuje na dominujący udział wątroby w procesie usuwania leku z organizmu. Stan stacjonarny, czyli równowaga między przyjmowaniem i wydalaniem leku, osiągany jest po 7 do 10 dniach regularnego podawania pozakonazolu.<sup data-drug="Posaconazole Teva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Drogą nerkową usuwana jest niewielka część leku: 14% znakowanej dawki wydzielane jest z moczem (9

Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież (poniżej 18 lat)

Badania farmakokinetyczne pozakonazolu przeprowadzone u pacjentów pediatrycznych wykazały podobieństwa i różnice w porównaniu z dorosłymi, w zależności od wieku. Po podaniu dawki 800 mg pozakonazolu na dobę w dawce podzielonej w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych, średnie najmniejsze stężenie leku w osoczu u 12 pacjentów w wieku 8–17 lat (776 ng/ml) było zbliżone do wartości zaobserwowanych w grupie 194 pacjentów w wieku 18–64 lat (817 ng/ml).¹⁰

W badaniach dotyczących profilaktyki u 10 młodocianych pacjentów (w wieku 13–17 lat) średnie stężenie pozakonazolu oznaczane w stanie stacjonarnym (Cav) było podobne do Cav u dorosłych pacjentów (≥18 lat), co potwierdza zbliżony profil farmakokinetyczny leku w tej grupie wiekowej.¹¹

Szersze badanie przeprowadzone u 136 pacjentów pediatrycznych w wieku od 11 miesięcy do 17 lat z neutropenią, którzy otrzymywali pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawkach do 18 mg/kg masy ciała na dobę (podawanych w trzech dawkach podzielonych), wykazało, że u około 50% pacjentów osiągnięto zdefiniowaną wartość docelową stężenia (Cav w dniu 7. między 500 ng/ml a 2500 ng/ml). Ekspozycja na lek była ogólnie wyższa u pacjentów starszych (w wieku od 7 do 18 lat) niż u pacjentów młodszych (w wieku od 2 do 7 lat), co może wynikać z różnic w metabolizmie lub różnej absorpcji leku w zależności od wieku.<sup data-drug="Posaconazole Teva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu z udziałem 136 pacjentów pediatrycznych w wieku 11 miesięcy–17 lat z neutropenią, leczonych pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawkach do 18 mg/kg mc./dobę podawanych w dawce podzielonej trzy razy na dobę, u około 50% pacjentów osiągnięto zdefiniowaną wartość docelową stężenia (Cav w dniu 7. między 500 ng/ml–2500 ng/ml). Ekspozycje były na ogół wyższe u pacjentów starszych (w wieku 7 do <18 lat) niż u pacjentów młodszych (w wieku 2 do 12

Wpływ płci

Farmakokinetyka pozakonazolu jest podobna u mężczyzn i kobiet, co oznacza, że nie ma konieczności dostosowywania dawki leku w zależności od płci pacjenta.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat)

U pacjentów w podeszłym wieku (24 osoby ≥65 lat) zaobserwowano zwiększenie maksymalnego stężenia (Cmax) o 26% oraz wartości AUC o 29% w porównaniu z osobami młodszymi (24 badanych między 18. a 45. rokiem życia). Ta różnica w parametrach farmakokinetycznych nie wpływa jednak istotnie na profil bezpieczeństwa leku, który był podobny u młodszych i starszych pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych.¹⁴

Wpływ rasy

U badanych osób rasy czarnej wykazano nieznaczne zmniejszenie wartości AUC i Cmax (o 16%) pozakonazolu w zawiesinie doustnej w porównaniu z osobami rasy białej. Profil bezpieczeństwa był jednak zbliżony w przypadku obu badanych grup rasowych, co sugeruje brak konieczności modyfikacji dawkowania ze względu na różnice rasowe.¹⁵

Wpływ masy ciała

Dane z modeli farmakokinetycznych dla pozakonazolu w postaci tabletek wskazują, że poziom ekspozycji ogólnoustrojowej na lek może być niższy u osób o masie ciała większej niż 120 kg. Z tego powodu zaleca się szczególne monitorowanie pacjentów z nadwagą (powyżej 120 kg) pod kątem możliwości wystąpienia przełomowych zakażeń grzybiczych pomimo stosowanego leczenia.¹⁶

Z drugiej strony, pacjenci o małej masie ciała (poniżej 60 kg) mogą częściej doświadczać większych stężeń pozakonazolu w osoczu, co może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Dlatego też ta grupa pacjentów również wymaga szczególnej uwagi i monitorowania podczas terapii pozakonazolem.<sup data-drug="Posaconazole Teva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Pacjenci o małej masie ciała (17

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W przypadku pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek (n=18, klirens kreatyniny ≥20 ml/min/1,73 m²) nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu po jednorazowym podaniu leku w postaci zawiesiny doustnej. Dlatego w tej grupie pacjentów nie jest wymagana modyfikacja dawki.¹⁸

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=6, klirens kreatyniny <20 ml/min/1,73 m²) wartość AUC dla pozakonazolu była w dużym stopniu zróżnicowana, z współczynnikiem wariancji (CV) przekraczającym 96%, w porównaniu z pozostałymi grupami osób z niewydolnością nerek (<40% CV). Pomimo tej zmienności, ze względu na to, że pozakonazol jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, ciężkie zaburzenie czynności nerek prawdopodobnie nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu, dlatego modyfikacja dawki nie jest zalecana nawet w tej grupie pacjentów.<sup data-drug="Posaconazole Teva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=6, Clcr 96% CV (współczynnik wariancji)], w porównaniu z pozostałymi grupami osób z niewydolnością nerek [19

Istotną informacją jest również fakt, że pozakonazol nie jest usuwany z ustroju podczas hemodializy, co ważne przy planowaniu leczenia pacjentów poddawanych tej procedurze.²⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Po zastosowaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg pozakonazolu w zawiesinie doustnej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu (klasyfikacja Child-Pugh) zaobserwowano następujące zmiany:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami (grupa A w klasyfikacji Child-Pugh) – zwiększenie AUC 1,3-1,6 razy w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby²¹
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami (grupa B w klasyfikacji Child-Pugh) – zwiększenie AUC 1,3-1,6 razy²²
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (grupa C w klasyfikacji Child-Pugh) – zwiększenie AUC 1,3-1,6 razy²³

W badaniach nie oznaczano stężeń niezwiązanego leku, dlatego nie można wykluczyć, że doszło do silniejszego wzrostu narażenia na niezwiązany pozakonazol, niż stwierdzony 60% wzrost całkowitej AUC. Okres półtrwania leku (t½) był wydłużony z około 27 godzin u osób z prawidłową czynnością wątroby do 43 godzin u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.²⁴

Pomimo obserwowanych zmian farmakokinetycznych, nie zaleca się modyfikacji dawki leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od łagodnego do ciężkiego. Należy jednak zachować szczególną ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu krwi, co może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych.²⁵