Właściwości farmakokinetyczne leku Oxodil Combo

Oxodil Combo to złożony produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: budezonid (160 mikrogramów) i formoterol fumaranu dwuwodnego (4,5 mikrogramów) w jednej dawce dostarczonej. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego preparatu, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji obu substancji czynnych.¹

Biorównoważność i interakcje farmakokinetyczne

Badania wykazały biorównoważność połączenia stałych dawek budezonidu i formoterolu oraz produktów leczniczych zawierających te pojedyncze substancje czynne w odniesieniu do ogólnoustrojowej ekspozycji na obie substancje. Warto zaznaczyć, że po podaniu produktu złożonego obserwowano nieco większe zahamowanie wytwarzania kortyzolu niż po jednoczesnym podaniu produktów zawierających pojedyncze substancje, jednak różnica ta nie ma znaczącego wpływu na bezpieczeństwo kliniczne pacjenta.²

Nie stwierdzono dowodów na występowanie interakcji farmakokinetycznych między budezonidem a formoterolem. Parametry farmakokinetyczne poszczególnych substancji czynnych były porównywalne zarówno po podaniu w osobnych produktach leczniczych, jak i w produkcie złożonym.³

Wchłanianie substancji czynnych

Wchłanianie budezonidu

Budezonid podany wziewnie charakteryzuje się szybkim wchłanianiem i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 30 minut od inhalacji. W badaniach klinicznych średnia odkładania się budezonidu w płucach po podaniu wziewnym z użyciem inhalatora proszkowego wynosiła od 32% do 44% dostarczonej dawki. Biodostępność ogólnoustrojowa budezonidu wynosi około 49% dostarczonej dawki.⁴

Po podaniu produktu złożonego Oxodil Combo odnotowano nieznacznie większą wartość AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) dla budezonidu, jego szybsze wchłanianie oraz większe maksymalne stężenie w osoczu w porównaniu do podania produktu zawierającego tylko budezonid.⁵

U dzieci w wieku od 6 do 16 lat odkładanie się budezonidu w płucach zmniejsza się w tym samym stopniu co u pacjentów dorosłych po podaniu takiej samej dawki, jednakże nie określono dokładnie uzyskanego stężenia w osoczu w tej grupie wiekowej.⁶

Wchłanianie formoterolu

Formoterol podany wziewnie również charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już w ciągu 10 minut po inhalacji. W badaniach klinicznych średnia odkładania się formoterolu w płucach po podaniu wziewnym z użyciem inhalatora proszkowego wynosiła od 28% do 49% dostarczonej dawki. Biodostępność ogólnoustrojowa formoterolu wynosi około 61% dostarczonej dawki.⁷

Maksymalne stężenie formoterolu w osoczu było podobne zarówno po podaniu leku w postaci pojedynczej substancji czynnej, jak i w produkcie złożonym Oxodil Combo.⁸

Dystrybucja substancji czynnych

Substancje czynne zawarte w preparacie Oxodil Combo charakteryzują się różnym stopniem wiązania z białkami osocza. Formoterol wiąże się z białkami osocza w około 50%, podczas gdy budezonid w znacznie wyższym stopniu – około 90%. Objętość dystrybucji formoterolu wynosi około 4 l/kg, natomiast budezonidu 3 l/kg.⁹

Metabolizm substancji czynnych

Metabolizm budezonidu

Budezonid podlega znacznemu (około 90%) metabolizmowi pierwszego przejścia przez wątrobę, co prowadzi do powstania metabolitów o małej aktywności glikokortykosteroidowej. Główne metabolity to 6-beta-hydroksybudezonid i 16-alfa-hydroksyprednizolon, których aktywność glikokortykosteroidowa wynosi mniej niż 1% aktywności związku macierzystego.¹⁰

Metabolizm formoterolu

Formoterol jest unieczynniany głównie w procesie sprzęgania. Pomimo że powstają czynne metabolity O-demetylowane i deformylowane, stwierdza się je przede wszystkim jako nieaktywne związki sprzężone.¹¹

Istotne jest, że nie stwierdzono żadnych reakcji metabolicznych ani reakcji wypierania pomiędzy formoterolem a budezonidem, co potwierdza brak istotnych interakcji między tymi substancjami czynnymi.¹²

Eliminacja substancji czynnych

Eliminacja budezonidu

Budezonid jest eliminowany głównie w procesie metabolizmu z udziałem izoenzymu CYP3A4. Metabolity budezonidu są wydalane w moczu w postaci niezmienionej lub sprzężonej. Jedynie nieznaczna ilość budezonidu wykrywana jest w moczu w postaci niezmienionej. Budezonid charakteryzuje się dużym klirensem ogólnoustrojowym, wynoszącym około 1,2 l/min, a okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi średnio 4 godziny.¹³

Eliminacja formoterolu

Większa część dawki formoterolu jest metabolizowana w wątrobie, a następnie wydalana przez nerki. Po inhalacji od 8% do 13% dostarczonej dawki formoterolu jest wydalane w moczu w niezmienionej postaci. Formoterol charakteryzuje się dużym klirensem ogólnoustrojowym, wynoszącym około 1,4 l/min, a końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi średnio 17 godzin.¹⁴

Liniowość farmakokinetyki

Ogólnoustrojowa ekspozycja zarówno na budezonid, jak i formoterol jest proporcjonalna do zastosowanej dawki, co wskazuje na liniową farmakokinetykę obu substancji czynnych w zakresie dawek terapeutycznych.¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka budezonidu i formoterolu u pacjentów z niewydolnością nerek nie została dokładnie zbadana. Natomiast u pacjentów z chorobami wątroby może występować zwiększona ekspozycja zarówno na budezonid, jak i formoterol.¹⁶

Porównanie głównych parametrów farmakokinetycznych budezonidu i formoterolu