Właściwości farmakokinetyczne
Nintedanib STADA 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne nintedanibu

Nintedanib (występujący w postaci kapsułek miękkich 100 mg i 150 mg) charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, obejmującym procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych nintedanibu, istotnych z punktu widzenia praktyki klinicznej.¹

Wchłanianie

Nintedanib osiąga maksymalne stężenie w osoczu po około 2-4 godzinach od doustnego podania miękkiej kapsułki żelatynowej po posiłku, przy czym zakres czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego może wynosić od 0,5 do 8 godzin. Bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu dawki 100 mg u zdrowych ochotników wynosi zaledwie 4,69% (90% CI: 3,615-6,078). Ta niska biodostępność wynika z efektu działania nośnika oraz znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia, któremu podlega nintedanib.²

Ekspozycja na nintedanib zwiększa się proporcjonalnie do dawki w zakresie 50-450 mg podawanych raz na dobę oraz 150-300 mg podawanych dwa razy na dobę. Stan stacjonarny stężenia leku w osoczu osiągany jest najpóźniej w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia.³

Spożycie posiłku przed przyjęciem leku zwiększa ekspozycję na nintedanib o około 20% w porównaniu do podania na czczo (CI: 95,3-152,5%). Jednocześnie wchłanianie leku jest wówczas opóźnione – mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego (t_maks) wynosi 3,98 godziny po posiłku, podczas gdy na czczo jest to 2,00 godziny.⁴

Badania in vitro wykazały, że wymieszanie kapsułek nintedanibu z niewielką ilością musu jabłkowego lub budyniu czekoladowego na maksymalnie 15 minut nie wpływa na jakość farmaceutyczną leku. Należy jednak pamiętać, że dłuższa ekspozycja na miękki pokarm powoduje pęcznienie i deformację kapsułek w wyniku wchłaniania wody przez żelatynową osłonkę. Z tego względu, jeśli kapsułki nintedanibu są przyjmowane z miękkim pokarmem, powinny być przyjęte natychmiast, aby nie wpłynąć na ich działanie kliniczne.⁵

Dystrybucja

Nintedanib podlega kinetyce dyspozycji, która ma co najmniej dwie fazy. Po infuzji dożylnej zaobserwowano dużą objętość dystrybucji wynoszącą 1 050 L (45,0% gCV). Lek w znacznym stopniu wiąże się z białkami ludzkiego osocza – stopień wiązania w warunkach in vitro wynosi 97,8%. Głównym białkiem wiążącym nintedanib jest albumina surowicy. Lek ulega preferencyjnej dystrybucji w osoczu, osiągając proporcję krew:osocze na poziomie 0,869.⁶

Metabolizm

Nintedanib jest metabolizowany głównie poprzez hydrolizę przez esterazy, co prowadzi do utworzenia wolnej reszty kwasowej BIBF 1202. Ten metabolit następnie ulega glukuronidacji przez enzymy urydyno 5′-difosforo-glukuronosyltransferazy (UGT), takie jak UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 i UGT 1A10, przekształcając się w glukuronian BIBF 1202.⁷

Metabolizm nintedanibu przy udziale enzymów cytochromu P450 (CYP) ma niewielkie znaczenie. Głównym enzymem CYP uczestniczącym w metabolizmie nintedanibu jest CYP 3A4, jednak w badaniu ADME u ludzi nie wykryto w osoczu głównego metabolitu zależnego od szlaku CYP. W warunkach in vitro metabolizm zależny od CYP stanowi około 5% całkowitego metabolizmu, podczas gdy rozkład przez esterazy odpowiada za około 25% przemian leku.⁸

Badania niekliniczne wykazały, że nintedanib, BIBF 1202 i glukuronian BIBF 1202 nie hamują ani nie indukują enzymów CYP, co sugeruje niskie ryzyko interakcji lekowych między nintedanibem a substratami, inhibitorami lub induktorami CYP.⁹

Eliminacja

Całkowity klirens osoczowy nintedanibu po infuzji dożylnej jest duży i wynosi 1 390 ml/min (28,8% gCV). Wydalanie niezmienionej substancji czynnej z moczem w ciągu 48 godzin stanowi jedynie około 0,05% dawki (31,5% gCV) po podaniu doustnym i około 1,4% dawki (24,2% gCV) po podaniu dożylnym. Klirens nerkowy wynosi 20 ml/min (32,6% gCV).¹⁰

Główną drogą eliminacji nintedanibu znakowanego węglem [¹⁴C] po podaniu doustnym jest wydalanie z żółcią/stolcem, stanowiące 93,4% dawki (2,61% gCV). Wydalanie przez nerki ma niewielki udział w ogólnym klirensie, odpowiadając jedynie za 0,649% dawki (26,3% gCV). Całkowita eliminacja leku (ponad 90%) zachodzi w ciągu 4 dni od podania. Końcowy okres półtrwania nintedanibu wynosi od 10 do 15 godzin, z współczynnikiem zmienności międzyosobniczej (gCV) na poziomie około 50%.¹¹

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka nintedanibu może być uznana za liniową w odniesieniu do czasu, co oznacza, że dane uzyskane po podaniu pojedynczej dawki mogą być ekstrapolowane na sytuację wielokrotnego podawania leku. Kumulacja po podaniu wielokrotnym wynosi 1,04-krotność dla C_maks i 1,38-krotność dla AUC_τ. Stężenie minimalne nintedanibu utrzymuje się na stałym poziomie przez ponad rok.¹²

Transport

Nintedanib jest substratem glikoproteiny P (P-gp). W warunkach in vitro wykazano, że nintedanib nie jest substratem ani inhibitorem transporterów OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 czy MRP-2. Nie jest także substratem BCRP (białka oporności raka piersi). W badaniach in vitro zaobserwowano jedynie słabe działanie hamujące w stosunku do OCT-1, BCRP i P-gp, co ma niewielkie znaczenie kliniczne. To samo dotyczy statusu nintedanibu jako substratu OCT-1.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Analizy farmakokinetyki populacyjnej (PopPK) wykazały, że właściwości farmakokinetyczne nintedanibu są podobne u zdrowych ochotników, pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc (IPF), pacjentów z innymi przewlekłymi śródmiąższowymi chorobami płuc (ILD) przebiegającymi z włóknieniem o fenotypie postępującym, pacjentów z ILD związaną z twardziną układową (SSc-ILD) oraz u pacjentów onkologicznych.¹⁴

Na podstawie analiz PopPK przeprowadzonych na pacjentach z IPF i niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC) (N=1 191) oraz badań opisowych stwierdzono, że ekspozycja na nintedanib nie zależy od:¹⁵

• płci (po skorygowaniu o masę ciała)
• łagodnego i umiarkowanego zaburzenia czynności nerek (obliczonego na podstawie klirensu kreatyniny)
• spożywania alkoholu
• genotypu P-gp

Analizy PopPK wskazały natomiast na umiarkowany wpływ wieku, masy ciała i rasy na ekspozycję na nintedanib. Jednak biorąc pod uwagę dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji, obserwowane wpływy uważa się za nieistotne klinicznie.¹⁶

Wiek

Ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo wraz z wiekiem. AUC_τ,ss było zmniejszone o 16% u 45-letniego pacjenta i zwiększone o 13% u 76-letniego pacjenta w porównaniu do pacjenta o medianie wieku 62 lat. Zakres wieku pacjentów objętych analizą wynosił od 29 do 85 lat, przy czym około 5% populacji stanowili pacjenci powyżej 75. roku życia.¹⁷

Model farmakokinetyki populacyjnej wykazał, że u pacjentów w wieku ≥ 75 lat ekspozycja na nintedanib jest zwiększona o około 20-25% w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat.¹⁸

Masa ciała

Zaobserwowano ujemną korelację pomiędzy masą ciała a ekspozycją na nintedanib. AUC_τ,ss było zwiększone o 25% u pacjenta o masie ciała 50 kg (5. percentyl) i zmniejszone o 19% u pacjenta o masie ciała 100 kg (95. percentyl) w porównaniu do pacjenta o medianie masy ciała 71,5 kg.¹⁹

Rasa

Średnia ekspozycja populacji na nintedanib była zróżnicowana w zależności od przynależności rasowej:²⁰

• o 33-50% większa u pacjentów z Chin, Tajwanu i Indii
• o 16% większa u pacjentów z Japonii
• o 16-22% mniejsza u pacjentów z Korei

Powyższe wartości odnoszą się do pacjentów rasy białej po skorygowaniu o masę ciała. Dane dotyczące pacjentów rasy czarnej były bardzo ograniczone, ale mieściły się w tym samym zakresie, co dane pacjentów rasy białej.²¹

Zaburzenie czynności wątroby

W badaniu fazy I z zastosowaniem pojedynczej dawki nintedanibu u ochotników z zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano istotne różnice w ekspozycji na lek:²²

• U osób z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) ekspozycja na nintedanib była 2,2-krotnie większa niż u osób zdrowych, oceniana zarówno na podstawie C_maks (90% CI: 1,3-3,7) jak i AUC (90% CI: 1,2-3,8).
• U osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) ekspozycja była jeszcze wyższa – 7,6-krotnie większa na podstawie C_maks (90% CI: 4,4-13,2) i 8,7-krotnie większa na podstawie AUC (90% CI: 5,7-13,1) w porównaniu do osób zdrowych.

Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Child-Pugh).²³

Interakcje lekowe

Jednoczesne stosowanie z pirfenidonem

Przeprowadzono dedykowane badanie farmakokinetyczne z udziałem pacjentów z IPF, oceniające jednoczesne stosowanie nintedanibu z pirfenidonem. Badanie zostało zaprojektowane w dwóch grupach:²⁴

Na podstawie powyższych wyników nie stwierdzono istotnej interakcji farmakokinetycznej między nintedanibem a pirfenidonem przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.²⁵

Jednoczesne stosowanie z bozentanem

Dedykowane badanie farmakokinetyczne z udziałem zdrowych ochotników oceniało wpływ jednoczesnego stosowania bozentanu na farmakokinetykę nintedanibu. Uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę 150 mg nintedanibu przed i po wielokrotnym podaniu 125 mg bozentanu dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym. Skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% CI) wynosił 103% (86-124%) dla C_max i 99% (91-107%) dla AUC_0-tz nintedanibu, co wskazuje, że jednoczesne podawanie bozentanu nie wpływa na farmakokinetykę nintedanibu.²⁶

Jednoczesne stosowanie z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

W dedykowanym badaniu farmakokinetycznym pacjentki z SSc-ILD otrzymywały pojedynczą dawkę skojarzenia 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu przed i po podawaniu 150 mg nintedanibu dwa razy na dobę przez co najmniej 10 dni. Analizy wykazały brak istotnego wpływu nintedanibu na ekspozycję na składniki hormonalnych środków antykoncepcyjnych:²⁷

• dla etynyloestradiolu – skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% CI) wynosił 117% (108-127%) dla C_max i 101% (93-111%) dla AUC_0-tz
• dla lewonorgestrelu – skorygowany współczynnik średniej geometrycznej (90% CI) wynosił 101% (90-113%) dla C_max i 96% (91-102%) dla AUC_0-tz

Wyniki te wskazują, że jednoczesne podawanie nintedanibu nie ma znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu.²⁸

Zależność ekspozycja-odpowiedź

Analizy zależności między ekspozycją a odpowiedzią przeprowadzone u pacjentów z IPF i innymi przewlekłymi śródmiąższowymi chorobami płuc (ILD) przebiegającymi z włóknieniem o fenotypie postępującym wykazały niewielką zależność między stężeniem nintedanibu w osoczu a zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i/lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT).²⁹

W przypadku ryzyka wystąpienia biegunki o dowolnym nasileniu, faktyczna podana dawka może być lepszym czynnikiem predykcyjnym niż stężenie leku w osoczu, chociaż nie można wykluczyć stężenia w osoczu jako czynnika determinującego ryzyko.³⁰