Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Nintedanib STADA

Stosowanie nintedanibu wiąże się z szeregiem istotnych zagrożeń, które wymagają szczególnej uwagi lekarza przepisującego lek. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące głównych obszarów ryzyka oraz zalecane postępowanie w celu minimalizacji zagrożeń podczas terapii produktem Nintedanib STADA.¹

Zaburzenia żołądka i jelit

Podczas terapii nintedanibem obserwuje się szereg działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, które wymagają odpowiedniego monitorowania i postępowania.²

Biegunka

Biegunka stanowi najczęstsze działanie niepożądane ze strony przewodu pokarmowego podczas terapii nintedanibem. U większości pacjentów ma ona nasilenie łagodne do umiarkowanego i pojawia się głównie w pierwszych 3 miesiącach leczenia.³

W praktyce klinicznej po wprowadzeniu leku do obrotu zanotowano przypadki ciężkiej biegunki prowadzącej do odwodnienia i zaburzeń elektrolitowych. Wymaga to wdrożenia następującego postępowania:⁴

• Leczenie należy wdrożyć natychmiast po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki
• Postępowanie obejmuje odpowiednie nawodnienie oraz leki przeciwbiegunkowe (np. loperamid)
• W zależności od nasilenia objawów może być konieczne zmniejszenie dawki lub czasowe przerwanie terapii
• Po opanowaniu objawów można wznowić leczenie produktem Nintedanib STADA w zmniejszonej lub pełnej dawce
• W przypadku uporczywej, ciężkiej biegunki, utrzymującej się pomimo leczenia objawowego, należy całkowicie zakończyć terapię nintedanibem⁵

Nudności i wymioty

Nudności i wymioty stanowią często zgłaszane działania niepożądane podczas terapii nintedanibem. U większości pacjentów objawy te mają nasilenie łagodne do umiarkowanego.⁶

Dane z badań klinicznych wskazują, że nudności prowadziły do zakończenia leczenia nintedanibem u nie więcej niż 2,1% pacjentów, a wymioty – u nie więcej niż 1,4% pacjentów.⁷

Rekomendowane postępowanie przy wystąpieniu nudności i wymiotów:

• W pierwszej kolejności należy wdrożyć odpowiednie leczenie wspomagające, w tym stosowanie leków przeciwwymiotnych
• Jeśli objawy utrzymują się pomimo terapii wspomagającej, może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia
• Leczenie można następnie wznowić w zmniejszonej lub pełnej dawce
• W przypadku uporczywych, ciężkich objawów należy całkowicie zakończyć terapię produktem Nintedanib STADA⁸

Czynność wątroby

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania nintedanibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Przeciwwskazania i szczególne grupy pacjentów:

• Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nintedanibu u pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby, dlatego nie zaleca się stosowania leku w tych grupach pacjentów⁹
• U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) istnieje większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych z powodu zwiększonej ekspozycji na lek. Takich pacjentów należy leczyć stosując zmniejszone dawki produktu Nintedanib STADA¹⁰

Polekowe uszkodzenie wątroby:

Podczas leczenia nintedanibem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenia wątroby zakończone zgonem. Większość tych zdarzeń występuje w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia.¹¹

Schemat monitorowania funkcji wątroby:

1. Przed rozpoczęciem leczenia – oznaczenie aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny
2. W pierwszym miesiącu leczenia – regularna kontrola parametrów wątrobowych
3. W drugim i trzecim miesiącu leczenia – monitorowanie w regularnych odstępach czasu
4. Następnie – okresowa kontrola przy każdej wizycie pacjenta lub gdy jest to wskazane klinicznie¹²

Postępowanie w przypadku zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych:

W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna, gamma-glutamylotransferaza) i podwyższenie stężenia bilirubiny jest odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania leku.¹³

Szczegółowe zalecenia dotyczące postępowania:

• W przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz (AspAT lub AlAT) powyżej 3 × GGN (górna granica normy) zaleca się:
  • Zmniejszenie dawki produktu Nintedanib STADA lub przerwanie leczenia
  • Uważne monitorowanie parametrów wątrobowych
  • Po normalizacji aktywności aminotransferaz (powrót do wartości wyjściowych) można ponownie rozpocząć leczenie w pełnej dawce lub dawce zmniejszonej, którą następnie można zwiększyć do pełnej¹⁴
• Jeśli podwyższone wyniki badań wątrobowych są związane z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby (np. żółtaczka), należy na stałe zakończyć leczenie produktem Nintedanib STADA¹⁵
• W każdym przypadku należy rozważyć inne potencjalne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych¹⁶

Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem hepatotoksyczności:

Szczególnej obserwacji wymagają pacjenci należący do grup podwyższonego ryzyka zaburzeń czynności wątroby:

• Pacjenci o małej masie ciała (<65 kg)
• Pacjenci rasy żółtej
• Kobiety
• Pacjenci w podeszłym wieku (ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo z wiekiem)¹⁷

Czynność nerek

U pacjentów stosujących nintedanib zgłaszano przypadki zaburzenia czynności/niewydolności nerek, z których niektóre zakończyły się zgonem.¹⁸

Zalecenia dotyczące monitorowania funkcji nerek:

• Należy monitorować czynność nerek u wszystkich pacjentów w trakcie leczenia nintedanibem
• Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności/niewydolności nerek
• W przypadku wystąpienia objawów zaburzenia czynności/niewydolności nerek należy rozważyć modyfikację schematu leczenia¹⁹

Krwawienia

Mechanizm działania nintedanibu, polegający na zahamowaniu naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR), może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień.²⁰

Należy zauważyć, że pacjenci ze znanym ryzykiem krwawienia, w tym pacjenci z wrodzoną predyspozycją do krwawień oraz osoby otrzymujące leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce, nie byli włączani do badań klinicznych.²¹

Dane z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu wskazują na występowanie przypadków krwawień o różnym nasileniu:

• Zgłaszano przypadki krwawień innych niż poważne
• Odnotowano również poważne krwawienia, z których niektóre zakończyły się zgonem
• Przypadki te dotyczyły zarówno pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe lub inne produkty mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takich leków²²

Dlatego należy stosować produkt Nintedanib STADA u pacjentów z ryzykiem krwawienia tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.²³

Tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe

Z badań klinicznych z nintedanibem wykluczono pacjentów z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego lub udarem.²⁴

Częstość występowania tętniczych epizodów zakrzepowo-zatorowych w badaniach klinicznych:

• Badania INPULSIS: 2,5% w grupie otrzymującej nintedanib w porównaniu z 0,7% w grupie placebo
• Badanie INBUILD: 0,9% w grupie nintedanibu w porównaniu z 0,9% w grupie placebo
• Badanie SENSCIS: 0,7% w grupie nintedanibu w porównaniu z 0,7% w grupie placebo²⁵

Zawały mięśnia sercowego:

• Badania INPULSIS: wyższa częstość w grupie nintedanibu (1,6%) niż w grupie placebo (0,5%)
• Badanie INBUILD: zawał występował z niewielką częstością (0,9% w grupie nintedanibu i 0,9% w grupie placebo)
• Badanie SENSCIS: nie obserwowano zawałów w grupie nintedanibu, natomiast wystąpiły one u 0,7% pacjentów w grupie placebo²⁶

Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów z wyższym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, w tym z rozpoznaną chorobą wieńcową. W przypadku wystąpienia objawów ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego należy rozważyć przerwanie leczenia.²⁷