Mechanizm działania nintedanibu

Nintedanib to drobnocząsteczkowy inhibitor kinaz tyrozynowych, wykazujący złożony mechanizm działania, który obejmuje hamowanie wielu receptorów o aktywności kinazy tyrozynowej. W szczególności, lek hamuje receptory płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR) α i β, receptory czynnika wzrostu dla fibroblastów (FGFR) 1-3 oraz receptory czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGRF) 1-3. Ponadto, nintedanib wykazuje aktywność hamującą wobec dodatkowych kinaz tyrozynowych, w tym białkowej kinazy tyrozynowej specyficznej dla limfocytów (Lck), białkowej kinazy tyrozynowej lyn (Lyn), protoonkogennej białkowej kinazy tyrozynowej src (Src) oraz kinazy receptora czynnika 1 stymulującego tworzenie kolonii (CSF1R)¹.

Mechanizm molekularny działania nintedanibu polega na kompetycyjnym wiązaniu się z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ATP) w domenach kinazowych wymienionych receptorów. To prowadzi do zablokowania kaskad przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych, które odgrywają kluczową rolę w patogenezie włóknienia tkanki w przebiegu choroby śródmiąższowej płuc².

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ na procesy włóknienia

Badania in vitro z wykorzystaniem komórek ludzkich wykazały, że nintedanib hamuje szereg procesów biorących udział w inicjowaniu patogenezy włóknienia. Obejmuje to hamowanie uwalniania mediatorów profibrotycznych z komórek monocytarnych krwi obwodowej oraz hamowanie polaryzacji makrofagów do alternatywnie aktywowanych makrofagów, które są istotnym elementem w procesie włóknienia³.

Nintedanib wykazuje również bezpośredni wpływ na podstawowe procesy włóknienia narządów poprzez:

• Hamowanie proliferacji fibroblastów – kluczowych komórek w procesie włóknienia⁴
• Blokowanie migracji fibroblastów do miejsc uszkodzenia tkanki⁴
• Zapobieganie transformacji fibroblastów do aktywnego fenotypu miofibroblastów, które są głównym źródłem białek macierzy pozakomórkowej⁴
• Zmniejszanie wydzielania składników macierzy pozakomórkowej, która w nadmiarze prowadzi do włóknienia tkanek⁴

Działanie przeciwwłóknieniowe systemowe

W modelach zwierzęcych nintedanib wykazał wielokierunkowe działanie przeciwzapalne i przeciwfibrotyczne w różnych narządach. Udokumentowano jego skuteczność w modelach:

• Idiopatycznego włóknienia płuc (IPF)⁵
• Twardziny układowej (SSc) i choroby śródmiąższowej płuc związanej z twardziną układową (SSc-ILD)⁵
• Choroby śródmiąższowej płuc związanej z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS-ILD)⁵
• Włóknienia innych narządów, w tym skóry, serca, nerek i wątroby⁵

Wpływ na naczynia krwionośne

Nintedanib wykazuje również istotne działanie naczynioprotekcyjne. W modelach zwierzęcych zaobserwowano:

• Zmniejszenie apoptozy komórek śródbłonka mikronaczyń skórnych – co jest istotne w zachowaniu integralności naczyń⁶
• Osłabienie procesów patologicznej przebudowy naczyniowej płuc poprzez:⁶
  • Zmniejszenie proliferacji naczyniowych komórek mięśni gładkich
  • Redukcję grubości ścian naczyń krwionośnych płuc
  • Zmniejszenie odsetka niedrożnych naczyń krwionośnych płuc

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania w idiopatycznym włóknieniu płuc (IPF)

Skuteczność kliniczną nintedanibu w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc potwierdzono w dwóch identycznych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych fazy III, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją: INPULSIS-1 (1199.32) i INPULSIS-2 (1199.34)⁷.

Kwalifikacja pacjentów do badań podlegała ścisłym kryteriom. Z badań wykluczono pacjentów z:

• Początkową wartością natężonej pojemności życiowej (FVC) < 50% wartości należnej<sup data-drug="Nintedanibum STADA" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Z badań wykluczono pacjentów o początkowej wartości FVC < 50% wartości należnej lub zdolności dyfuzyjnej gazów w płucach (DLCO, skorygowanej dla hemoglobiny) 8
• Zdolnością dyfuzyjną gazów w płucach (DLCO, skorygowaną dla hemoglobiny) < 30% wartości oczekiwanej<sup data-drug="Nintedanibum STADA" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Z badań wykluczono pacjentów o początkowej wartości FVC < 50% wartości należnej lub zdolności dyfuzyjnej gazów w płucach (DLCO, skorygowanej dla hemoglobiny) 8

Pacjenci byli losowo przydzielani w proporcji 3:2 do grup leczonych nintedanibem w dawce 150 mg lub placebo, przyjmowanych dwa razy na dobę przez okres 52 tygodni⁹.

Punkty końcowe badań klinicznych

W badaniach INPULSIS określono następujące punkty końcowe:

1. Pierwszorzędowy punkt końcowy: roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej (FVC) – parametr określający progresję choroby¹⁰
2. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe:¹¹
   • Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w odniesieniu do całkowitej punktacji w kwestionariuszu SGRO (Saint George’s Respiratory Questionnaire) po 52 tygodniach – miara jakości życia związanej ze zdrowiem
   • Czas do pierwszego ostrego zaostrzenia IPF – zdarzenie klinicznie istotne związane z pogorszeniem rokowania

Wyniki skuteczności

Analiza wyników badań INPULSIS wykazała, że roczny wskaźnik spadku FVC (w ml) był znamiennie mniejszy u pacjentów otrzymujących nintedanib w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Efekt leczenia był spójny w obu badaniach, co potwierdza skuteczność nintedanibu w spowalnianiu progresji choroby w idiopatycznym włóknieniu płuc¹².

Podsumowując, nintedanib, jako drobnocząsteczkowy inhibitor kinaz tyrozynowych, wykazuje złożony mechanizm działania, hamując wiele szlaków sygnałowych zaangażowanych w patogenezę włóknienia, co przekłada się na skuteczne spowolnienie progresji idiopatycznego włóknienia płuc mierzone zmniejszeniem szybkości spadku natężonej pojemności życiowej (FVC) u pacjentów stosujących ten lek¹³.