Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Nintedanib STADA został poddany szeregowi badań przedklinicznych, które dostarczyły kompleksowych informacji dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań toksykologicznych, wpływu na rozród i rozwój potomstwa oraz badań genotoksyczności i rakotwórczości.¹

Ogólna toksyczność

Badania toksyczności po podaniu jednorazowej dawki nintedanibu u szczurów i myszy wykazały jego niewielkie działanie toksyczne. Znacznie bardziej istotne obserwacje pochodzą z badań toksyczności po wielokrotnym podaniu substancji czynnej.²

U młodych szczurów zaobserwowano charakterystyczne zmiany w obrębie zębów – nieodwracalne zmiany w szkliwie i zębinie ciągle szybko rosnących siekaczy. Co istotne, zmian tych nie stwierdzono w przedtrzonowcach ani trzonowcach. Dodatkowo odnotowano pogrubienie chrząstek nasadowych w fazach wzrostu kości, które było odwracalne po przerwaniu leczenia. Warto podkreślić, że podobne zmiany obserwuje się po stosowaniu innych inhibitorów VEGFR-2 i mogą być one uważane za działania charakterystyczne dla tej klasy leków.³

W badaniach na zwierzętach innych niż gryzonie stwierdzono występowanie objawów ze strony przewodu pokarmowego, takich jak biegunka i wymioty. Towarzyszyło temu zmniejszone spożycie karmy prowadzące do zmniejszenia masy ciała.⁴

Wpływ na funkcję wątroby

W badaniach na szczurach, psach i makakach jawajskich nie stwierdzono dowodów zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych. Jedynie u makaków rezus zaobserwowano łagodne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, jednak nie było ono związane z poważnymi działaniami niepożądanymi, takimi jak biegunka.⁵

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania przedkliniczne wykazały znaczący wpływ nintedanibu na rozwój zarodkowo-płodowy u różnych gatunków zwierząt. Obserwacje te są szczególnie istotne w kontekście stosowania leku u kobiet w wieku rozrodczym.⁶

Badania na szczurach

U szczurów zaobserwowano działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne już przy ekspozycji na poziomie niższym niż ekspozycja u ludzi stosujących maksymalną zalecaną dawkę (MRHD, ang. Maximum Recommended Human Dose) wynoszącą 150 mg dwa razy na dobę. Dodatkowo, odnotowano nieznaczny wpływ na rozwój szkieletu osiowego i dużych tętnic przy ekspozycji poniżej wartości terapeutycznej.⁷

W badaniach rozwoju pre- i postnatalnego u szczurów wpływ na te procesy zaobserwowano przy ekspozycji mniejszej od występującej przy MRHD. Z kolei badanie płodności samców i wczesnego rozwoju zarodkowego do czasu zagnieżdżenia zarodka nie wykazały żadnego wpływu na układ rozrodczy i płodność u samców.⁸

Badania na królikach

U królików działanie letalne na zarodki i płody oraz działanie teratogenne obserwowano po ekspozycji około 3 razy większej od występującej po MRHD. Równoważne działanie na rozwój zarodkowo-płodowy szkieletu osiowego i serca obserwowano już po ekspozycji niższej od występującej po MRHD wynoszącej 150 mg dwa razy na dobę.⁹

Przenikanie do mleka

Badania na szczurach wykazały, że niewielkie ilości nintedanibu znakowanego radioizotopem i/lub jego metabolitów przenikają do mleka samic. Ilość ta stanowiła ≤ 0,5% podanej dawki, co ma znaczenie w kontekście potencjalnego stosowania leku u kobiet karmiących piersią.¹⁰

Potencjał rakotwórczy i genotoksyczny

Dwuletnie badania rakotwórczości prowadzone u myszy i szczurów nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie nintedanibu. Podobnie, seria badań genotoksyczności nie wykazała mutagennego działania tej substancji czynnej, co stanowi istotny element oceny bezpieczeństwa stosowania leku.¹¹

Istotne implikacje kliniczne danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania nintedanibu wskazują na jego akceptowalny profil bezpieczeństwa w zakresie toksyczności ogólnej, wpływu na wątrobę oraz potencjału genotoksycznego i rakotwórczego. Szczególną uwagę należy jednak zwrócić na wpływ leku na rozród i rozwój potomstwa, gdyż obserwowane działanie teratogenne, letalne na zarodki i płody oraz wpływ na rozwój szkieletu osiowego i układu sercowo-naczyniowego występowały przy ekspozycjach zbliżonych lub niższych od terapeutycznych u ludzi.¹²