Właściwości farmakokinetyczne escytalopramu

Escytalopram, aktywna substancja leku Nexpram (dostępny w dawkach 10 mg i 20 mg w postaci tabletek powlekanych), charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie terapeutyczne w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem różnych populacji pacjentów.

Wchłanianie

Escytalopram wykazuje niemal całkowite wchłanianie z przewodu pokarmowego, które pozostaje niezależne od obecności pokarmu w żołądku. Średni czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu (parametr Tmax) wynosi około 4 godziny po wielokrotnym podaniu leku. Biodostępność bezwzględna escytalopramu szacowana jest na poziomie około 80%, co odpowiada wartościom charakterystycznym dla racemicznej mieszaniny cytalopramu.¹

Dystrybucja

Po podaniu doustnym pozorna objętość dystrybucji (Vd,β/F) escytalopramu mieści się w zakresie od 12 do 26 l/kg masy ciała, co świadczy o rozległej dystrybucji leku w tkankach. Zarówno escytalopram jak i jego główne metabolity wykazują stosunkowo niski stopień wiązania z białkami osocza – poniżej 80%.²

Metabolizm

Biotransformacja escytalopramu zachodzi głównie w wątrobie, gdzie lek podlega przemianom prowadzącym do powstania metabolitów: demetylowanego oraz didemetylowanego. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, oba te metabolity zachowują aktywność farmakologiczną. Dodatkową ścieżką metaboliczną jest utlenienie azotu, prowadzące do utworzenia metabolitu w postaci N-tlenku. Zarówno substancja macierzysta, jak i jej metabolity podlegają częściowej glukuronidacji.³

Po wielokrotnym podaniu leku średnie stężenia metabolitu demetylowanego i didemetylowanego stanowią odpowiednio 28-31% oraz poniżej 5% stężenia escytalopramu w osoczu. W procesie przemiany escytalopramu do metabolitu demetylowanego kluczową rolę odgrywa izoenzym CYP2C19, chociaż w pewnym stopniu w metabolizmie uczestniczą również izoenzymy CYP3A4 i CYP2D6.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania escytalopramu w fazie eliminacji (t½ β) po wielokrotnym podaniu leku wynosi około 30 godzin, natomiast klirens osoczowy po podaniu doustnym (Cloral) kształtuje się na poziomie około 0,6 l/min. Metabolity charakteryzują się znamiennie dłuższymi okresami półtrwania w porównaniu do związku macierzystego. W eliminacji escytalopramu i jego głównych metabolitów uczestniczą zarówno szlaki wątrobowe (metaboliczne), jak i nerkowe, przy czym większość dawki jest wydalana z moczem w postaci metabolitów.⁵

Liniowa farmakokinetyka

Escytalopram wykazuje farmakokinetykę liniową, co oznacza proporcjonalność stężeń w osoczu do zastosowanej dawki. Stan stacjonarny stężenia w osoczu jest osiągany po około tygodniu regularnego stosowania leku. Przy dawce dobowej wynoszącej 10 mg średnie stężenia w stanie stacjonarnym osiągają wartość 50 nmol/l, z zakresem od 20 do 125 nmol/l.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat zaobserwowano wolniejszą eliminację escytalopramu w porównaniu z młodszymi pacjentami. Ekspozycja układowa, wyrażona jako wartość AUC (pole pod krzywą stężenie-czas), jest około 50% większa u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami. Różnice te należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania leku w tej grupie wiekowej.⁷

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (kryterium A i B według klasyfikacji Childa i Pugha) okres półtrwania escytalopramu był około dwukrotnie dłuższy, a ekspozycja zwiększona o około 60% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Te zmiany parametrów farmakokinetycznych wskazują na konieczność modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.⁸

Zaburzenia czynności nerek

Dane dotyczące farmakokinetyki escytalopramu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek pochodzą z badań nad racemiczną mieszaniną cytalopramu. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 10-53 ml/min) obserwowano dłuższy okres półtrwania oraz niewielkie zwiększenie ekspozycji na lek. Chociaż nie badano bezpośrednio stężeń metabolitów escytalopramu w osoczu u takich pacjentów, można przypuszczać, że mogą być one zwiększone. Informacja ta może mieć znaczenie przy ustalaniu dawkowania leku w tej grupie pacjentów.⁹

Polimorfizm genetyczny

Istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę escytalopramu jest polimorfizm genetyczny dotyczący enzymów uczestniczących w jego metabolizmie. U osób z wolnym metabolizmem za pośrednictwem izoenzymu CYP2C19 zaobserwowano dwukrotnie wyższe stężenie escytalopramu w osoczu w porównaniu do osób o szybkim metabolizmie. Natomiast polimorfizm dotyczący izoenzymu CYP2D6 nie wpływał w sposób istotny na ekspozycję organizmu na lek.¹⁰