Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania escytalopramu

W ocenie bezpieczeństwa przedklinicznego escytalopramu należy uwzględnić, że nie wykonano pełnego zestawu badań przedklinicznych dla tej substancji. Decyzja ta została podjęta na podstawie wyników porównawczych badań toksykologiczno-kinetycznych i toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach, które wykazały, że escytalopram i cytalopram charakteryzują się podobnym profilem. Z tego względu, informacje przedkliniczne dotyczące cytalopramu można ekstrapolować na escytalopram.¹

Działanie kardiotoksyczne

Porównawcze badania toksykologiczne przeprowadzone na szczurach wykazały, że zarówno escytalopram, jak i cytalopram mogą wywoływać szkodliwe działanie na serce, w tym zastoinową niewydolność serca. Efekty te obserwowano po kilkutygodniowym podawaniu dawek, które wykazywały ogólne działanie toksyczne. Istotny jest fakt, że kardiotoksyczność prawdopodobnie koreluje bardziej z maksymalnymi stężeniami w osoczu niż z całkowitą ekspozycją ocenianą przy pomocy parametru AUC (pole pod krzywą zależności stężenia leku od czasu).²

Maksymalne stężenia escytalopramu w osoczu, przy których nie obserwowano działań niepożądanych, były 8-krotnie wyższe od stężeń występujących w warunkach klinicznych. Natomiast wartość AUC escytalopramu przekraczała ekspozycję kliniczną jedynie 3-4 razy. W przypadku cytalopramu wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy większe niż ekspozycja obserwowana podczas stosowania klinicznego.³

Mechanizm kardiotoksyczności escytalopramu i cytalopramu najprawdopodobniej wiąże się z ich silnym wpływem na aminy biogenne, co może prowadzić do efektów hemodynamicznych, w szczególności do zmniejszenia przepływu krwi w naczyniach wieńcowych i następczego niedokrwienia mięśnia sercowego. Dokładny mechanizm toksycznego działania na serce u szczurów pozostaje jednak niejasny.⁴

Co istotne, doświadczenia kliniczne ze stosowaniem cytalopramu oraz wyniki badań klinicznych z escytalopramem nie wskazują na korelację pomiędzy wynikami uzyskanymi w badaniach na zwierzętach a efektami obserwowanymi podczas stosowania klinicznego u ludzi.⁵

Fosfolipidoza

W badaniach przedklinicznych po długotrwałym podawaniu escytalopramu i cytalopramu u szczurów zaobserwowano zwiększenie stężenia fosfolipidów w niektórych tkankach, w szczególności w płucach, najądrzach i wątrobie. Należy podkreślić, że zwiększone stężenie fosfolipidów w najądrzach i wątrobie stwierdzano przy ekspozycji na produkt zbliżonej do tej, jaka występuje u ludzi. Efekt ten miał charakter odwracalny i ustępował po zaprzestaniu podawania leku.⁶

Zjawisko kumulacji fosfolipidów, określane jako fosfolipidoza, obserwowano u zwierząt w związku ze stosowaniem wielu leków posiadających właściwości amfifilnych kationów. Nie ustalono dotychczas, czy zjawisko to ma jakiekolwiek znaczenie kliniczne u człowieka.⁷

Toksyczność rozwojowa i wpływ na reprodukcję

Badania toksycznego wpływu na rozwój przeprowadzone na szczurach wykazały działanie embriotoksyczne escytalopramu manifestujące się zmniejszeniem masy ciała płodów oraz przemijającym opóźnieniem procesu kostnienia. Efekty te obserwowano przy ekspozycji (wyrażonej wartością AUC) przekraczającej poziom ekspozycji występujący w warunkach klinicznych. W badaniach tych nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁸

Badania przeprowadzone w okresie około- i pourodzeniowym wykazały zmniejszenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Obserwacje te dokonano przy narażeniu (wyrażonym wartością AUC) większym od narażenia występującego podczas stosowania klinicznego u ludzi.⁹

Badania na zwierzętach dotyczące cytalopramu wykazały, że substancja ta powoduje zmniejszenie wskaźników płodności i ciążowego, redukcję liczby implantacji oraz powstawanie nieprawidłowego nasienia. Efekty te obserwowano przy narażeniu znacznie przekraczającym ekspozycję uzyskiwaną u ludzi. Należy podkreślić, że brak jest analogicznych danych pochodzących z badań na zwierzętach dotyczących escytalopramu.¹⁰

Znaczenie danych przedklinicznych dla bezpieczeństwa stosowania klinicznego

Dostępne dane przedkliniczne dotyczące escytalopramu wskazują na potencjalne ryzyko kardiotoksyczności, fosfolipidozy oraz toksyczności rozwojowej, jednak efekty te obserwowano głównie przy ekspozycjach znacznie przekraczających poziomy występujące w praktyce klinicznej. Biorąc pod uwagę dotychczasowe doświadczenia kliniczne ze stosowaniem escytalopramu i cytalopramu, omawiany profil bezpieczeństwa przedklinicznego nie wskazuje na szczególne zagrożenia dla pacjentów stosujących lek w dawkach terapeutycznych, pod warunkiem przestrzegania wskazań i przeciwwskazań określonych w charakterystyce produktu leczniczego.¹¹