Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Farmakokinetyka pregabaliny w stanie stacjonarnym wykazuje podobny profil u zdrowych ochotników, pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe oraz pacjentów z bólem przewlekłym. Ta spójność farmakokinetyczna umożliwia przewidywalne dawkowanie leku w różnych grupach pacjentów.¹

Parametry wchłaniania

Pregabalina charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w ciągu zaledwie 1 godziny po przyjęciu dawki pojedynczej lub dawek wielokrotnych. Biodostępność po podaniu doustnym jest niezwykle wysoka i wynosi ≥90%, co stanowi istotną zaletę terapeutyczną. Co więcej, biodostępność nie zależy od dawki, co ułatwia dostosowanie schematu dawkowania. Stan stacjonarny osiągany jest stosunkowo szybko – po 24 do 48 godzinach od rozpoczęcia regularnego podawania leku.²

Podawanie pregabaliny z pokarmem wpływa na kinetykę wchłaniania leku, prowadząc do zmniejszenia Cmax o około 25-30% oraz opóźnienia czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 2,5 godziny. Jednakże, należy podkreślić, że przyjmowanie pregabaliny podczas posiłku nie wpływa istotnie klinicznie na całkowity stopień jej wchłaniania, co daje możliwość elastycznego podawania leku względem posiłków.³

Dystrybucja w organizmie

Badania przedkliniczne potwierdziły, że pregabalina ma zdolność do przenikania przez barierę krew-mózg u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych (myszy, szczurów i małp). Substancja przenika również przez łożysko u szczurów i jest obecna w mleku karmiących samic szczurów. U ludzi pozorna objętość dystrybucji pregabaliny po podaniu doustnym wynosi około 0,56 l/kg, co wskazuje na umiarkowany stopień dystrybucji tkankowej. Istotną cechą farmakokinetyczną pregabaliny jest brak wiązania z białkami osocza, co minimalizuje ryzyko interakcji lekowych związanych z wypieraniem leków z połączeń z białkami.⁴

Metabolizm pregabaliny

Jedną z kluczowych właściwości farmakokinetycznych pregabaliny jest jej minimalny metabolizm w organizmie ludzkim. Po podaniu dawki pregabaliny znaczonej radioaktywnie, około 98% radioaktywności wykrywano w moczu w postaci niezmienionej substancji czynnej. Głównym metabolitem jest N-metylowa pochodna pregabaliny, która stanowi zaledwie 0,9% podanej dawki. W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano racemizacji, czyli przechodzenia form enancjomerycznych pregabaliny z S-enancjomeru do R-enancjomeru.⁵

Eliminacja leku

Pregabalina jest eliminowana z krążenia ogólnego przede wszystkim przez wydalanie nerkowe w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,3 godziny. Zarówno klirens osoczowy, jak i nerkowy pregabaliny wykazują wprost proporcjonalną zależność od klirensu kreatyniny, co ma istotne implikacje kliniczne u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.⁶ U takich pacjentów, jak również u osób dializowanych, konieczne jest dostosowanie dawki zgodnie z zaleceniami producenta.⁷

Liniowość farmakokinetyki

W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny wykazuje liniowy charakter, co oznacza, że wzrost stężenia leku w osoczu jest proporcjonalny do zwiększenia dawki. Ta cecha znacząco ułatwia przewidywanie stężeń leku przy różnych dawkach. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce pregabaliny są niewielkie (poniżej 20%), co dodatkowo zwiększa przewidywalność działania leku. Co istotne, farmakokinetykę po podaniu dawek wielokrotnych można przewidzieć na podstawie danych uzyskanych po podaniu dawki jednorazowej. Z tego względu nie ma konieczności rutynowego monitorowania stężenia pregabaliny w osoczu pacjentów.<sup data-drug="Naxalgan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce leku są małe (8

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Wpływ płci

Przeprowadzone badania kliniczne wykazały, że płeć nie ma istotnego klinicznie wpływu na stężenia pregabaliny w osoczu. Jest to korzystny aspekt farmakoterapii, eliminujący potrzebę dostosowywania dawki w zależności od płci pacjenta.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek farmakokinetyka pregabaliny ulega zmianie. Klirens pregabaliny jest wprost proporcjonalny do klirensu kreatyniny, co oznacza, że wraz ze spadkiem filtracji kłębuszkowej zmniejsza się także szybkość eliminacji leku. Pregabalina jest skutecznie usuwana z osocza podczas hemodializy – 4-godzinny zabieg prowadzi do zmniejszenia stężenia leku w osoczu o około 50%.¹⁰

Ze względu na dominującą nerkową drogę eliminacji, u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest zmniejszenie dawki pregabaliny. Po zabiegu hemodializy zaleca się podanie dodatkowej dawki leku, aby utrzymać odpowiednie stężenie terapeutyczne.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie przeprowadzono dedykowanych badań oceniających farmakokinetykę pregabaliny u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Jednakże, biorąc pod uwagę fakt, że pregabalina nie podlega istotnemu metabolizmowi wątrobowemu i jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki, można założyć, że zaburzenia czynności wątroby nie będą znacząco wpływać na stężenie leku w osoczu.¹²

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetyka pregabaliny została zbadana u dzieci i młodzieży z padaczką w różnych grupach wiekowych (od 1 miesiąca do 16 lat), przy zastosowaniu dawek 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg masy ciała na dobę.¹³

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu po podaniu doustnym na czczo był zbliżony we wszystkich grupach wiekowych i wynosił od 0,5 do 2 godzin od momentu przyjęcia leku. Zarówno wartości Cmax, jak i AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) dla pregabaliny zwiększały się liniowo wraz ze wzrostem dawki w każdej grupie wiekowej.¹⁴

Wartość AUC była mniejsza o 30% u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg. Wynikało to z większego o 43% klirensu skorygowanego względem masy ciała w porównaniu do pacjentów o masie ciała równej lub przekraczającej 30 kg.¹⁵

Okres półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji różnił się w zależności od wieku pacjentów pediatrycznych i wynosił średnio od 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat, a od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych.¹⁶

Analiza farmakokinetyczna populacji pediatrycznej wykazała, że klirens kreatyniny był istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, natomiast masa ciała była istotną współzmienną wpływającą na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym. Co ważne, zależności te były podobne u dzieci i młodzieży oraz u pacjentów dorosłych.¹⁷

Należy zaznaczyć, że farmakokinetyka pregabaliny nie została określona u pacjentów poniżej 3 miesiąca życia.¹⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu pregabaliny, które jest zgodne z typowym dla tej grupy wiekowej zmniejszeniem klirensu kreatyniny. Z tego względu u pacjentów geriatrycznych, u których występuje związane z wiekiem pogorszenie czynności nerek, może być konieczna modyfikacja dawkowania pregabaliny.¹⁹

Kobiety karmiące piersią

Farmakokinetykę pregabaliny w dawce 150 mg podawanej co 12 godzin (łącznie 300 mg na dobę) zbadano u 10 kobiet w okresie laktacji, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Wyniki badań wskazują, że laktacja ma niewielki wpływ lub nie wpływa wcale na farmakokinetykę pregabaliny.²⁰

Pregabalina przenika do mleka matki, a jej średnie stężenie w stanie stacjonarnym w mleku wynosi około 76% stężenia w osoczu matki. Na podstawie pomiarów stężeń w mleku oszacowano, że dziecko karmione piersią (przy założeniu średniego dziennego spożycia mleka 150 ml/kg masy ciała/dobę) otrzymuje następujące dawki pregabaliny:²¹

• 0,31 mg/kg masy ciała/dobę – gdy matka przyjmuje pregabalinę w dawce 300 mg/dobę
• 0,62 mg/kg masy ciała/dobę – gdy matka przyjmuje maksymalną dawkę 600 mg/dobę

Oszacowane dawki pregabaliny otrzymywane przez dziecko stanowią około 7% łącznej dawki dobowej przyjętej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.²²