Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W ramach badań przedklinicznych oceny bezpieczeństwa stosowania pregabaliny, substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Naxalgan, przeprowadzono szereg analiz toksykologicznych, teratogennych, genotoksycznych oraz karcynogennych na modelach zwierzęcych. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa pregabaliny przed wprowadzeniem jej do stosowania u ludzi.¹

Farmakologiczne badania bezpieczeństwa

Konwencjonalne farmakologiczne badania bezpieczeństwa wykazały, że pregabalina jest dobrze tolerowana przez organizmy zwierzęce w zakresie dawek odpowiadających dawkom stosowanym klinicznie u ludzi. Stanowi to istotny punkt odniesienia dla oceny bezpieczeństwa leku w praktyce klinicznej.²

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

W badaniach toksyczności z zastosowaniem wielokrotnych dawek, przeprowadzonych u szczurów i małp, zaobserwowano wpływ pregabaliny na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Efekty te manifestowały się w postaci zmniejszonej aktywności, nadmiernej aktywności oraz ataksji. Objawy te występowały w przypadku stosowania dawek przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.³

Wpływ na siatkówkę

Istotnym odkryciem było stwierdzenie, że długotrwała ekspozycja na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi (przy maksymalnych dawkach klinicznych) powodowała zwiększoną częstość występowania zaniku siatkówki u starszych szczurów albinotycznych. Zjawisko to obserwowano często w tej grupie zwierząt laboratoryjnych.⁴

Ocena teratogenności

Badania teratogenności prowadzone na trzech gatunkach zwierząt (myszy, szczury, króliki) wykazały, że pregabalina nie wykazuje działania teratogennego. Jest to istotna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży. Jednakże toksyczność względem płodów u szczurów i królików zaobserwowano po zastosowaniu dawek znacząco wyższych od tych stosowanych u ludzi.⁵

Toksyczność prenatalna i pourodzeniowa

W badaniach toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej stwierdzono, że pregabalina powodowała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów przy ekspozycji ponad 2-krotnie większej od maksymalnej, zalecanej ekspozycji u człowieka. Wskazuje to na potencjalne ryzyko przy zastosowaniu wysokich dawek leku w okresie ciąży i karmienia piersią.⁶

Wpływ na płodność

Badania wpływu pregabaliny na płodność wykazały, że niekorzystny wpływ na płodność samców i samic szczurów obserwowano wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą stosowaną u ludzi. Szczegółowa analiza wykazała, że niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia miał charakter przemijający i występował wyłącznie w następujących okolicznościach:

• Po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą u ludzi
• W przypadkach związanych z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów

Na podstawie tych obserwacji stwierdzono, że opisane działania uznano za niemające znaczenia klinicznego lub mające minimalne znaczenie kliniczne dla ludzi stosujących pregabalinę w dawkach terapeutycznych.⁷

Ocena genotoksyczności

Seria testów przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo wykazała, że pregabalina nie wykazuje działania genotoksycznego. Brak genotoksyczności stanowi istotny element bezpieczeństwa leku, ponieważ wskazuje na brak potencjału do wywoływania uszkodzeń materiału genetycznego.⁸

Badania karcynogenności

Przeprowadzono dwuletnie badania karcynogenności pregabaliny u szczurów i myszy, które dostarczyły następujących wyników:

• U szczurów nie obserwowano występowania guzów nawet przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg
• U myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi
• Przy większych ekspozycjach u myszy zaobserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma)

Analizując mechanizm powstawania guzów u myszy wywołanych przez pregabalinę, stwierdzono, że były one związane z niegenotoksycznymi procesami dotyczącymi zmian w płytkach krwi i związaną z nimi proliferacją komórek śródbłonka. Zjawisko to nie występowało u szczurów ani u ludzi, co potwierdzono zarówno w krótkoterminowej, jak i długoterminowej obserwacji klinicznej. Na podstawie tych danych nie ma dowodów wskazujących na ryzyko karcynogenne pregabaliny u ludzi.⁹

Toksyczność u młodych zwierząt

Badania toksyczności przeprowadzone na młodych szczurach wykazały, że rodzaje toksyczności zasadniczo nie różniły się jakościowo od tych obserwowanych u szczurów dorosłych. Jednakże odkryto, że młode szczury wykazują większą wrażliwość na działanie pregabaliny. Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u młodych szczurów obserwowano:

• Objawy kliniczne dotyczące OUN – nadreaktywność i bruksizm (zgrzytanie zębami)
• Zmiany we wzrastaniu w postaci przejściowego zahamowania tempa zwiększenia masy ciała

Ponadto, wpływ na cykl rozrodczy obserwowano po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi. U młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi obserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Efekt ten nie był już widoczny po dziewięciu tygodniach od ekspozycji, co wskazuje na jego odwracalny charakter.¹⁰

Znaczenie danych przedklinicznych dla praktyki klinicznej

Całościowa analiza danych przedklinicznych wskazuje, że pregabalina wykazuje akceptowalny profil bezpieczeństwa w dawkach terapeutycznych stosowanych u ludzi. Działania niepożądane obserwowane w badaniach na zwierzętach występowały głównie przy ekspozycjach znacznie przekraczających maksymalne ekspozycje u ludzi, co sugeruje ograniczoną istotność tych obserwacji dla stosowania klinicznego. Niemniej jednak, dane te wskazują na konieczność monitorowania pacjentów, szczególnie w przypadku długotrwałego stosowania leku lub stosowania go u szczególnych grup pacjentów, takich jak kobiety w ciąży czy karmiące piersią.¹¹