Właściwości farmakodynamiczne
Montelukast Aurovitas 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne Montelukast Aurovitas

Montelukast Aurovitas należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora leukotrienowego i sklasyfikowany jest kodem ATC: R03D C03. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego leku, których zrozumienie jest kluczowe dla racjonalnej farmakoterapii.¹

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) to eikozanoidy o silnym działaniu zapalnym, które są uwalniane z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i granulocytów kwasochłonnych (eozynofilów). Pełnią one funkcję istotnych mediatorów w patofizjologii astmy poprzez wiązanie się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT) obecnymi w drogach oddechowych człowieka. Aktywacja tych receptorów powoduje szereg zmian patofizjologicznych, w tym skurcz oskrzeli, zwiększone wydzielanie śluzu, zwiększoną przepuszczalność naczyń krwionośnych oraz napływ eozynofilów do dróg oddechowych.²

Montelukast jest związkiem, który po podaniu doustnym wykazuje wysokie powinowactwo i selektywność wobec receptora CysLT1. Po podaniu doustnym lek ten skutecznie hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4, nawet w niskich dawkach (5 mg). Efekt rozszerzenia oskrzeli obserwuje się już w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym. Warto podkreślić, że działanie rozszerzające oskrzela wywoływane przez montelukast wykazuje addytywność z działaniem β-agonistów.³

Działanie przeciwzapalne

Montelukast wykazuje znaczące działanie przeciwzapalne w drogach oddechowych. Badania kliniczne potwierdziły, że lek hamuje zarówno wczesną, jak i późną fazę reakcji skurczowej oskrzeli po ekspozycji na alergen. W porównaniu z placebo, montelukast istotnie zmniejsza liczbę granulocytów kwasochłonnych zarówno we krwi obwodowej pacjentów dorosłych i dzieci, jak również w drogach oddechowych, co potwierdzono badaniem plwociny. Ta redukcja liczby eozynofilów koreluje z kliniczną poprawą kontroli astmy u pacjentów.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność u pacjentów dorosłych

W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów wykazano, że stosowanie montelukastu w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, powoduje istotną statystycznie poprawę parametrów spirometrycznych oraz zmniejszenie nasilenia objawów astmy:⁵

• Poprawa porannej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) o 10,4% w porównaniu do 2,7% w grupie placebo, względem wartości początkowej
• Zwiększenie porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) o 24,5 l/min w porównaniu do 3,3 l/min w grupie placebo, względem wartości początkowej
• Zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonistów o 26,1% w porównaniu do 4,6% w grupie placebo, względem wartości początkowej
• Znaczące zmniejszenie objawów astmy zarówno dziennych, jak i nocnych w porównaniu z grupą placebo⁶

Terapia skojarzona z kortykosteroidami wziewnymi

Badania z udziałem pacjentów dorosłych wykazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z kortykosteroidami wziewnymi. Obserwowano następujące efekty:⁷

• Poprawa parametru FEV1 o 5,43% podczas łącznego stosowania beklometazonu wziewnego i montelukastu w porównaniu do 1,04% przy monoterapii beklometazonem
• Zmniejszenie zużycia β-agonisty o 8,70% podczas terapii skojarzonej w porównaniu do wzrostu o 2,64% przy monoterapii beklometazonem

Porównując skuteczność montelukastu z beklometazonem w postaci wziewnej (200 μg, dwa razy na dobę; dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną) zaobserwowano, że montelukast zapewnia szybszą reakcję na leczenie, chociaż podczas 12-tygodniowego badania beklometazon wykazywał większą średnią skuteczność terapeutyczną:⁸

• Zmiana parametru FEV1 względem wartości początkowej: 7,49% dla montelukastu vs 13,3% dla beklometazonu
• Zmiana zużycia β-agonisty: -28,28% dla montelukastu vs -43,89% dla beklometazonu

Należy jednak podkreślić, że u znacznego odsetka pacjentów leczonych montelukastem (około 42%) stwierdzono porównywalną reakcję kliniczną jak u pacjentów leczonych beklometazonem (u 50% pacjentów stwierdzono poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej).⁹

Skuteczność u dzieci w wieku 6-14 lat

W 8-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem dzieci w wieku 6-14 lat, montelukast w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, wykazał następujące działanie:¹⁰

• Poprawa parametru FEV1 o 8,71% w porównaniu do 4,16% w grupie placebo, względem wartości początkowej
• Zwiększenie porannego PEFR o 27,9 l/min w porównaniu do 17,8 l/min w grupie placebo, względem wartości początkowej
• Zmniejszenie dawki „doraźnie” podawanych β-agonistów o 11,7% w grupie montelukastu, podczas gdy w grupie placebo zaobserwowano wzrost o 8,2%, względem wartości początkowej

Długoterminowa skuteczność u dzieci

W 12-miesięcznym badaniu u dzieci w wieku 6-14 lat z astmą przewlekłą o łagodnym nasileniu porównano montelukast z wziewnym flutykazonem w kontroli astmy. Głównym punktem końcowym był procentowy wzrost liczby dni bez konieczności doraźnego stosowania leków przerywających napad astmy (asthma rescue-free days, RFD).¹¹

Wykazano równoważność montelukastu i flutykazonu pod względem tego parametru, mimo statystycznie istotnej różnicy na korzyść flutykazonu. Po 12 miesiącach leczenia:

• Średnia liczba RFD (%) wzrosła z 61,6 do 84,0 w grupie montelukastu
• Średnia liczba RFD (%) wzrosła z 60,9 do 86,7 w grupie flutykazonu

Średnia różnica pomiędzy grupami pod względem wyrażonej w procentach RFD wyniosła -2,8 (95% CI od -4,7 do -0,9), co było statystycznie istotne, ale mieściło się w granicach uprzednio zdefiniowanych jako klinicznie nie gorsze.¹²

Drugorzędowe punkty końcowe w badaniu długoterminowym

W tym samym 12-miesięcznym badaniu oceniano również drugorzędowe punkty końcowe, dla których uzyskano następujące wyniki:¹³

1. Zmiany FEV1:
   • W grupie montelukastu: wzrost z 1,83 l do 2,09 l
   • W grupie flutykazonu: wzrost z 1,85 l do 2,14 l
   • Średnia różnica pomiędzy grupami wynosiła -0,02 l (95% CI od -0,06 do 0,02)
   • Średnie zwiększenie FEV1 od początku badania wyrażone jako procent wartości przewidywanej wynosiło 0,6% w grupie montelukastu i 2,7% w grupie flutykazonu
   • Różnica średnich wartości procentowych zmian przewidywanej wartości FEV1 wynosiła -2,2% (95% CI od -3,6 do -0,7)¹⁴
2. Stosowanie β-agonistów:
   • Odsetek dni, w których pacjenci stosowali β-mimetyki, zmniejszył się w grupie montelukastu z 38,0 do 15,4, a w grupie flutykazonu z 38,5 do 12,8
   • Średnia różnica pomiędzy grupami wynosiła 2,7% (95% CI od 0,9 do 4,5)¹⁵
3. Napady astmy:
   • Odsetek pacjentów, u których doszło do napadu astmy (definiowanego jako zaostrzenie wymagające stosowania steroidów doustnych, nieplanowanej wizyty u lekarza, zgłoszenia się na izbę przyjęć lub hospitalizacji) wyniósł 32,2% w grupie montelukastu oraz 25,6% w grupie flutykazonu
   • Iloraz szans (OR) wyniósł 1,38 (95% CI od 1,04 do 1,84)¹⁶
4. Stosowanie kortykosteroidów ogólnie:
   • Odsetek pacjentów przyjmujących kortykosteroidy ogólnie (głównie doustne) wyniósł 17,8% w grupie montelukastu i 10,5% w grupie flutykazonu
   • Średnia różnica pomiędzy grupami wynosiła 7,3% (95% CI od 2,9 do 11,7)¹⁷

Wpływ na powysiłkowy skurcz oskrzeli

W 12-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów dorosłych wykazano znamienne zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli podczas stosowania montelukastu w porównaniu z placebo:¹⁸

• Maksymalny spadek FEV1 wyniósł 22,33% w grupie montelukastu w porównaniu z 32,40% w grupie placebo
• Czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wyniósł 44,22 min w grupie montelukastu i 60,64 min w grupie placebo

Podobne działanie zaobserwowano w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci w wieku 6-14 lat:¹⁹

• Maksymalny spadek FEV1 wyniósł 18,27% w grupie montelukastu w porównaniu z 26,11% w grupie placebo
• Czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wyniósł 17,76 min w grupie montelukastu i 27,98 min w grupie placebo

W obu badaniach działanie leku oceniano pod koniec okresu dawkowania raz na dobę.²⁰

Skuteczność u pacjentów z nadwrażliwością na aspirynę

Montelukast wykazuje skuteczność również u specyficznej grupy pacjentów – osób z astmą i nadwrażliwością na aspirynę. U tych pacjentów, którzy jednocześnie przyjmowali wziewne i/lub doustne kortykosteroidy, leczenie montelukastem w porównaniu z placebo spowodowało znaczącą poprawę parametrów klinicznych:²¹

• Poprawa parametru FEV1 o 8,55% w grupie montelukastu w porównaniu z pogorszeniem o 1,74% w grupie placebo, względem wartości początkowej
• Zmniejszenie dawki β-agonistów o 27,78% w grupie montelukastu w porównaniu ze wzrostem o 2,09% w grupie placebo, względem wartości początkowej