Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Montelukast Aurovitas 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania montelukastu obejmują szereg badań toksykologicznych, reprodukcyjnych oraz ocenę potencjalnego działania mutagennego i kancerogennego. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem klinicznym u ludzi.¹

Toksyczność ogólna

W przeprowadzonych badaniach toksyczności na zwierzętach laboratoryjnych zaobserwowano jedynie nieznaczne, przemijające zmiany parametrów biochemicznych, obejmujące: aktywność aminotransferazy alaninowej, stężenie glukozy, fosforu oraz triglicerydów w surowicy krwi. Zmiany te występowały przy ekspozycji na lek znacznie przekraczającej dawki stosowane u ludzi.²

Klinicznymi objawami toksycznego działania montelukastu u zwierząt były przede wszystkim:

• Zwiększone wydzielanie śliny – manifestujące się jako nadmierna produkcja śliny
• Objawy ze strony przewodu pokarmowego – niespecyficzne dolegliwości gastryczne
• Luźne stolce – wpływ na perystaltykę jelit
• Zaburzenia równowagi elektrolitowej – zmiany w gospodarce elektrolitowej

Należy podkreślić, że powyższe objawy występowały wyłącznie po podaniu montelukastu w dawkach powodujących narażenie ogólnoustrojowe ponad 17-krotnie większe niż to, które występuje po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi. ^{17 razy większe niż po dawce klinicznej stosowanej u ludzi.”>3}

W badaniach przeprowadzonych na małpach, działania niepożądane obserwowano po podaniu montelukastu w dawkach od 150 mg/kg masy ciała na dobę. Dawka ta powodowała narażenie ogólnoustrojowe ponad 232 razy większe niż narażenie występujące po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi. ^{232 razy większe niż dawka kliniczna stosowana u ludzi).”>4}

Toksyczność ostra

Ocena toksyczności ostrej montelukastu wykazała jego wysokie bezpieczeństwo. Po jednorazowym podaniu montelukastu w postaci soli sodowej myszom i szczurom w maksymalnej dawce do 5000 mg/kg masy ciała (odpowiada to 15 000 mg/m² powierzchni ciała u myszy i 30 000 mg/m² powierzchni ciała u szczurów) nie odnotowano przypadków zgonu zwierząt. Ta eksperymentalna dawka odpowiada dawce 25 000 razy większej od zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych (przy założeniu masy ciała pacjenta 50 kg).⁵

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

W badaniach na zwierzętach laboratoryjnych nie wykazano negatywnego wpływu montelukastu na płodność ani zdolność do reprodukcji. Brak negatywnego wpływu na te parametry obserwowano przy stosowaniu dawek powodujących narażenie ogólnoustrojowe 24 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej.⁶

W badaniach prowadzonych na ciężarnych samicach szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg masy ciała na dobę (dawka powodująca narażenie ogólnoustrojowe ponad 69 razy większe niż narażenie po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi), zaobserwowano niewielkie zmniejszenie masy ciała potomstwa. ^{69 razy większe niż narażenie po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi) stwierdzono niewielkie zmniejszenie masy ciała potomstwa.”>7}

Badania na królikach wykazały większą częstość występowania niepełnego tworzenia się kości (defektów kostnienia) w porównaniu do grupy kontrolnej. Efekt ten obserwowano przy ekspozycji ogólnoustrojowej ponad 24 razy większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U szczurów nie stwierdzono żadnych podobnych nieprawidłowości. ^{24 razy niż po zastosowaniu dawki klinicznej. Nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości u szczurów.”>8}

W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że montelukast przenika przez barierę łożyskową i jest wydzielany do mleka u zwierząt, co ma istotne znaczenie przy ocenie potencjalnego ryzyka stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁹

Potencjał fototoksyczny

W badaniach prowadzonych na myszach montelukast w dawkach do 500 mg/kg masy ciała na dobę (dawka powodująca około ponad 200 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż dawka kliniczna stosowana u ludzi) nie wykazywał działania fototoksycznego podczas naświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym. Oznacza to brak potencjału do wywoływania reakcji skórnych przy jednoczesnej ekspozycji na światło, co jest istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku. ^{200 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż dawka kliniczna stosowana u ludzi) nie wykazuje działania fototoksycznego podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym.”>10}

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Kompleksowa ocena potencjału genotoksycznego i kancerogennego montelukastu nie wykazała działania mutagennego zarówno w testach in vitro, jak i in vivo. Ponadto, w badaniach długoterminowych przeprowadzonych na gryzoniach nie stwierdzono działania rakotwórczego montelukastu. Dane te wskazują na brak potencjału do powodowania mutacji genetycznych oraz rozwoju nowotworów, co ma kluczowe znaczenie w ocenie bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.¹¹