Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Meaxin

Lek Meaxin, zawierający imatynib w postaci mezylanu, wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności podczas terapii ze względu na szereg potencjalnych zagrożeń i interakcji. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje, które należy uwzględnić podczas planowania i prowadzenia leczenia tym produktem leczniczym.¹

Interakcje lekowe – ryzyko i rekomendacje

Podczas stosowania imatynibu istnieje znaczące ryzyko wystąpienia interakcji lekowych, dlatego należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym podawaniu:²

• Inhibitorów proteazy – mogą wpływać na metabolizm imatynibu
• Azolowych leków przeciwgrzybiczych – potencjalne zwiększenie stężenia imatynibu w osoczu
• Niektórych antybiotyków makrolidowych – ryzyko zwiększenia ekspozycji na lek
• Substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym takich jak:
  • cyklosporyna – ryzyko zwiększenia stężenia i nasilenia działań niepożądanych
  • pimozyd – niebezpieczeństwo wydłużenia odstępu QT
  • takrolimus, syrolimus – zwiększone ryzyko nefrotoksyczności
  • ergotamina, diergotamina – możliwe nasilenie działania wazokonstrykcyjnego
  • fentanyl, alfentanyl – ryzyko nasilenia działania opioidowego
  • terfenadyna – ryzyko kardiotoksyczności
  • bortezomib, docetaksel – potencjalne nasilenie toksyczności
  • chinidyna – ryzyko zaburzeń rytmu serca
• Warfaryny i innych pochodnych kumaryny – ryzyko zaburzeń krzepnięcia

Należy bezwzględnie unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego) z imatynibem, ponieważ może to istotnie zmniejszać ekspozycję na lek, zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego.³

Zaburzenia endokrynologiczne

U pacjentów po tyreoidektomii, przyjmujących lewotyroksynę, stosowanie imatynibu może prowadzić do niedoczynności tarczycy. W tej grupie pacjentów konieczne jest ścisłe monitorowanie stężenia hormonu tyreotropowego (TSH).⁴

Toksyczność wątrobowa i monitorowanie funkcji wątroby

Biorąc pod uwagę, że metabolizm imatynibu zachodzi głównie w wątrobie (87%), a jedynie 13% jest wydalane przez nerki, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) niezbędne jest szczegółowe monitorowanie:⁵

• obrazu krwi obwodowej
• aktywności enzymów wątrobowych

Należy zwrócić szczególną uwagę, że pacjenci z GIST (nowotworem podścieliskowym przewodu pokarmowego) mogą mieć przerzuty do wątroby, co może wpływać na zaburzenie jej funkcji.⁶

Podczas stosowania imatynibu dokumentowano przypadki:⁷

• uszkodzenia wątroby
• niewydolności wątroby
• martwicy wątroby

Szczególne ryzyko hepatotoksyczności istnieje przy leczeniu skojarzonym imatynibem i chemioterapią w dużych dawkach. W takich przypadkach obserwuje się zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby, dlatego konieczne jest dokładne monitorowanie czynności wątroby.⁸

Zatrzymanie płynów

U około 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną CML (przewlekłą białaczką szpikową) przyjmujących imatynib występuje znacznego stopnia zatrzymanie płynów objawiające się jako:⁹

• wysięk opłucnowy
• obrzęki
• obrzęk płuc
• wodobrzusze
• powierzchowny obrzęk

Z tego powodu zaleca się regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów. Nieoczekiwany, szybki przyrost masy ciała należy dokładnie przeanalizować i w razie potrzeby zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.¹⁰

Zwiększoną częstość zatrzymania płynów obserwuje się u:¹¹

• pacjentów w podeszłym wieku
• pacjentów z chorobą serca w wywiadzie

W związku z tym należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności serca.

Postępowanie u pacjentów z chorobami serca

Należy prowadzić uważne monitorowanie pacjentów z:¹²

• chorobami serca
• czynnikami ryzyka niewydolności serca
• niewydolnością nerek w wywiadzie

Wszyscy pacjenci z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi odpowiadającymi niewydolności serca lub nerek wymagają dokładnej oceny lekarskiej i wdrożenia odpowiedniego leczenia.

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z zespołem hipereozynofilowym (HES) z utajonym naciekaniem komórek w obrębie mięśnia sercowego. W tej grupie pacjentów opisywano występowanie wstrząsu kardiogennego i zaburzeń czynności lewej komory, które wiązano z degranulacją komórek zespołu hipereozynofilowego po rozpoczęciu leczenia imatynibem.¹³

Stany te ustępują po:¹⁴

• podaniu steroidów o działaniu ogólnoustrojowym
• zastosowaniu środków podtrzymujących krążenie
• czasowym odstawieniu imatynibu

Przed rozpoczęciem leczenia imatynibem u pacjentów z HES/CEL (przewlekłą białaczką eozynofilową) oraz u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (MDS/MPD) związanymi z dużą liczbą eozynofilów, należy rozważyć:¹⁵

• przeprowadzenie konsultacji kardiologicznej
• wykonanie echokardiogramu
• oznaczenie stężenia troponiny w surowicy

Jeśli którykolwiek wynik badań jest nieprawidłowy, należy rozważyć dalszą obserwację kardiologiczną i profilaktyczne zastosowanie steroidów układowych (1-2 mg/kg) przez jeden lub dwa tygodnie na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem imatynibu.¹⁶

Krwawienie z przewodu pokarmowego i krwawienie wewnątrz guza

W badaniach u pacjentów z GIST nieoperacyjnymi i/lub z przerzutami obserwowano zarówno krwawienia z przewodu pokarmowego, jak i krwawienia wewnątrz guza.¹⁷ Nie zidentyfikowano jednoznacznych czynników predysponujących (np. wielkość guza, umiejscowienie guza, zaburzenia krzepnięcia), które pozwoliłyby określić pacjentów z GIST z podwyższonym ryzykiem wystąpienia krwawień.

Z uwagi na fakt, że zwiększone unaczynienie i skłonność do krwawień są cechą charakterystyczną i naturalnym obrazem klinicznym GIST, należy wdrożyć standardowe procedury monitorowania i leczenia krwawień u wszystkich pacjentów.¹⁸

Po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów z CML, ALL i innymi chorobami raportowano przypadki poszerzenia naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka (tzw. żołądka arbuzowatego, ang. gastric antral vascular ectasia – GAVE), będącego rzadką przyczyną krwawienia z przewodu pokarmowego. W razie wystąpienia tego powikłania należy rozważyć przerwanie leczenia imatynibem.¹⁹

Zespół rozpadu guza (TLS)

Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome – TLS), przed rozpoczęciem terapii imatynibem zaleca się:²⁰

• wyrównanie klinicznie istotnego odwodnienia
• zastosowanie leczenia zmniejszającego podwyższone stężenie kwasu moczowego

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.²¹

Zalecenia dotyczące wirusa HBV:²²

• badanie przesiewowe w kierunku zakażenia HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem Meaxin
• konsultacja z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia WZW typu B u pacjentów:
  • z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku WZW typu B (w tym z aktywną chorobą)
  • z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia HBV wykrytym w trakcie leczenia

Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia produktem Meaxin, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia HBV przez cały okres leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu.²³

Fototoksyczność

Ze względu na ryzyko wystąpienia fototoksyczności związanej z leczeniem imatynibem, pacjenci powinni:²⁴

• unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne lub maksymalnie ją ograniczyć
• stosować środki zapobiegawcze, takie jak:
  • odzież ochronna
  • preparaty z filtrem o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF)

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym produktu Meaxin, wiąże się z ryzykiem wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (TMA). W przypadku wystąpienia laboratoryjnych lub klinicznych cech TMA należy:²⁵

1. przerwać leczenie produktem Meaxin
2. przeprowadzić gruntowną ocenę w celu wykrycia TMA, obejmującą:
   • aktywność ADAMTS13
   • oznaczenie miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13

Jeśli miano przeciwciał przeciwko ADAMTS13 jest podwyższone z jednocześnie występującą małą aktywnością ADAMTS13, nie należy wznawiać leczenia produktem Meaxin.²⁶

Badania laboratoryjne i monitorowanie pacjentów

U pacjentów przyjmujących imatynib konieczne jest regularne wykonywanie pełnego badania krwi. Leczenie imatynibem pacjentów z CML może wiązać się z wystąpieniem neutropenii lub trombocytopenii. Jednak ryzyko to zależy od stopnia zaawansowania choroby i jest częstsze u pacjentów w fazie akceleracji choroby lub w przełomie blastycznym niż w fazie przewlekłej CML.²⁷

W przypadku zmniejszenia liczby krwinek można:²⁸

• przerwać leczenie imatynibem
• zmniejszyć dawkę leku, zgodnie z zaleceniami

Konieczne jest również regularne monitorowanie czynności wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa) u wszystkich pacjentów otrzymujących imatynib.²⁹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek całkowity wpływ imatynibu na organizm jest większy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Wynika to prawdopodobnie ze zwiększonego stężenia kwaśnej alfa-glikoproteiny (AGP) – białka wiążącego imatynib w osoczu.³⁰

Zalecenia dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:³¹

• stosowanie najmniejszej dawki początkowej
• szczególna ostrożność u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek
• możliwość zmniejszenia dawki w przypadku nietolerancji

Długotrwałe leczenie imatynibem może prowadzić do klinicznie istotnego pogorszenia czynności nerek. Dlatego należy:³²

1. dokonać oceny czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia imatynibem
2. ściśle monitorować funkcję nerek w trakcie terapii, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka dysfunkcji nerek
3. w przypadku wystąpienia zaburzeń czynności nerek wdrożyć odpowiednie postępowanie i leczenie zgodnie ze standardowymi wytycznymi medycznymi³³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

U dzieci i młodzieży otrzymujących imatynib przed okresem dojrzewania raportowano przypadki opóźnienia wzrostu. W badaniach obserwacyjnych w populacji dzieci i młodzieży z CML stwierdzono statystycznie istotne (choć o niepewnym znaczeniu klinicznym) obniżenie mediany odchylenia standardowego wzrostu po 12 i 24 miesiącach leczenia w dwóch małych podgrupach niezależnie od dojrzewania płciowego lub płci.³⁴

Z tego względu zaleca się ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci w trakcie leczenia imatynibem.³⁵

Zawartość sodu

Produkt leczniczy Meaxin zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że uznaje się go za „wolny od sodu”.³⁶