Właściwości farmakokinetyczne imatynibu

Profil farmakokinetyczny imatynibu został szczegółowo zbadany w szerokim zakresie dawek od 25 do 1000 mg. Ocena ta obejmowała analizę parametrów farmakokinetycznych w osoczu po 1 dniu oraz po 7 lub 28 dniach stosowania, kiedy stężenie imatynibu osiągnęło stan stacjonarny ¹.

Wchłanianie

Imatynib charakteryzuje się wysoką biodostępnością po podaniu doustnym, osiągającą średnio 98%. Zauważalna jest znaczna zmienność międzyosobnicza w wartościach AUC (pola pod krzywą stężenia) imatynibu w osoczu pacjentów. Przyjmowanie leku z posiłkiem bogatym w tłuszcze wywiera jedynie minimalny wpływ na farmakokinetykę, powodując niewielkie zmniejszenie maksymalnego stężenia (Cmax) o 11%, wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o 1,5 godziny oraz zmniejszenie AUC o 7,4% w porównaniu do przyjmowania leku na czczo. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zabiegów chirurgicznych w obrębie przewodu pokarmowego na wchłanianie imatynibu ².

Dystrybucja

W stężeniach o znaczeniu klinicznym, imatynib w warunkach in vitro wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza wynoszący 95%. Wiązanie zachodzi głównie z albuminą i kwaśną alfa-glikoproteiną oraz w niewielkim stopniu z lipoproteiną ³.

Metabolizm

Głównym metabolitem imatynibu we krwi człowieka jest pochodna N-demetylowa piperazyny, która wykazuje podobną aktywność farmakologiczną jak związek macierzysty w badaniach in vitro. AUC tego metabolitu stanowi tylko 16% wartości AUC imatynibu. Stopień wiązania N-demetylowanego metabolitu z białkami osocza jest porównywalny do związku macierzystego ⁴.

Imatynib wraz z jego N-demetylowym metabolitem stanowią łącznie około 65% radioaktywności we krwi (mierzonej jako AUC(0-48h)), podczas gdy pozostała część radioaktywności pochodzi z metabolitów występujących w mniejszych ilościach. Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem cytochromu P450 uczestniczącym w biotransformacji imatynibu jest CYP3A4 ⁵.

Spośród potencjalnie równocześnie stosowanych leków, tylko erytromycyna (IC50=50 μM) oraz flukonazol (IC50=118 μM) wykazywały hamowanie metabolizmu imatynibu w stopniu mogącym mieć znaczenie kliniczne ⁶.

Imatynib wykazuje właściwości hamujące wobec izoenzymów CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5, działając jako inhibitor konkurencyjny. Wartości stałej inhibicji (Ki) w mikrosomach ludzkiej wątroby wynoszą odpowiednio 27, 7,5 i 7,9 μmol/l. Ponieważ maksymalne stężenie imatynibu w osoczu pacjentów wynosi 2-4 μmol/l, istnieje prawdopodobieństwo zahamowania metabolizmu leków metabolizowanych przez CYP2D6 lub CYP3A4/5 podawanych jednocześnie z imatynibem ⁷.

Imatynib nie wpływa na biotransformację 5-fluorouracylu, natomiast hamuje metabolizm paklitakselu poprzez konkurencyjne hamowanie CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Ta wartość Ki jest znacznie wyższa niż oczekiwane stężenie imatynibu w osoczu pacjentów, co wskazuje, że nie należy spodziewać się istotnych interakcji po jednoczesnym podaniu 5-fluorouracylu lub paklitakselu z imatynibem ⁸.

Eliminacja

Po doustnym podaniu znakowanego ¹⁴C-imatynibu wykryto, że około 81% dawki jest wydalane w ciągu 7 dni, głównie z kałem (68%) oraz w mniejszym stopniu z moczem (13%). W postaci niezmienionej wydalane jest 25% dawki (5% z moczem, 20% z kałem), a pozostałą część stanowią metabolity ⁹.

Właściwości farmakokinetyczne w osoczu

Po doustnym podaniu imatynibu zdrowym ochotnikom, okres półtrwania (t½) wynosił około 18 godzin, co uzasadnia stosowanie leku w schemacie dawkowania raz na dobę. Wzrost średnich wartości AUC wykazuje liniową zależność proporcjonalną do dawki w zakresie od 25 mg do 1000 mg. Przy wielokrotnym podawaniu raz na dobę nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce imatynibu, a kumulacja leku w stanie równowagi była 1,5-2,5-krotnie większa ¹⁰.

Właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z GIST

U pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) ekspozycja na imatynib w stanie równowagi przy stosowaniu tej samej dawki (400 mg na dobę) była 1,5-krotnie większa niż obserwowana u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML). Analiza farmakokinetyczna w populacji pacjentów z GIST wykazała, że trzy parametry: stężenie albumin, liczba krwinek białych oraz stężenie bilirubiny mają statystycznie istotny wpływ na farmakokinetykę imatynibu ¹¹.

W szczególności:

• Zmniejszone stężenie albumin prowadzi do zmniejszenia klirensu (CL/f)
• Zwiększona liczba krwinek białych również prowadzi do zmniejszenia klirensu (CL/f)

Zależności te nie są jednak wystarczająco wyraźne, aby stanowiły podstawę do modyfikacji dawkowania. W populacji pacjentów z GIST występowanie przerzutów do wątroby może potencjalnie prowadzić do niewydolności tego narządu i ograniczenia metabolizmu leku ¹².

Farmakokinetyka populacyjna

Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów z CML wykazała, że wiek ma niewielki wpływ na objętość dystrybucji (zwiększenie o 12% u pacjentów powyżej 65 lat), jednak zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego ^{65 lat). Zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego.”>13}.

Masa ciała wpływa na klirens imatynibu w następujący sposób:

• U pacjentów o masie ciała 50 kg średni klirens wynosi 8,5 l/h
• U pacjentów o masie ciała 100 kg klirens zwiększa się do 11,8 l/h

Uważa się, że te różnice nie wymagają dostosowania dawki w zależności od masy ciała. Płeć pacjentów nie ma wpływu na parametry farmakokinetyczne imatynibu ¹⁴.

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Podobnie jak u dorosłych pacjentów, imatynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym dzieciom i młodzieży uczestniczącym w badaniach I i II fazy. Dawki w zakresie od 260 do 340 mg/m² pc. zapewniały ekspozycję porównywalną do dawek 400 mg i 600 mg stosowanych u dorosłych. Porównanie AUC(0-24) w dniu 8. i 1. przy dawce 340 mg/m² pc. wykazało 1,7-krotną kumulację po wielokrotnym podawaniu raz na dobę ¹⁵.

Zbiorcza analiza farmakokinetyki w populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniami hematologicznymi (CML, Ph+ ALL lub innymi zaburzeniami hematologicznymi leczonymi imatynibem) wykazała, że klirens imatynibu zwiększa się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.). Po dokonaniu korekty względem powierzchni ciała, inne parametry demograficzne takie jak wiek, masa ciała i wskaźnik masy ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na imatynib ¹⁶.

Analiza potwierdziła, że ekspozycja na imatynib u dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę 260 mg/m² pc. raz na dobę (nie przekraczającą 400 mg raz na dobę) lub 340 mg/m² pc. raz na dobę (nie przekraczającą 600 mg raz na dobę) była porównywalna do ekspozycji u dorosłych pacjentów otrzymujących imatynib w dawkach odpowiednio 400 mg lub 600 mg raz na dobę ¹⁷.

Zaburzenia czynności narządów

Zaburzenia czynności nerek

Imatynib i jego metabolity nie są w istotnym stopniu wydalane przez nerki. Pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wykazują większą całkowitą ekspozycję na lek w osoczu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jest to zwiększenie średnio 1,5- do 2-krotne, związane z 1,5-krotnym zwiększeniem stężenia kwaśnej alfa-glikoproteiny (AGP) w osoczu, białka silnie wiążącego imatynib ¹⁸.

Ze względu na niewielki udział nerek w eliminacji imatynibu, klirens wolnego (niezwiązanego z białkami) leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest prawdopodobnie zbliżony do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek ¹⁹.

Zaburzenia czynności wątroby

Analiza farmakokinetyczna wykazała istnienie znacznych różnic międzyosobniczych, ale średnia ekspozycja na imatynib nie uległa zwiększeniu u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu ²⁰.