Działania niepożądane leku Meaxin

Imatynib (substancja aktywna leku Meaxin) jest stosowany w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML) oraz nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST). Jako lek przeciwnowotworowy charakteryzuje się specyficznym profilem bezpieczeństwa, którego znajomość jest kluczowa dla właściwego monitorowania pacjentów i skutecznego zarządzania działaniami niepożądanymi.¹

Profil bezpieczeństwa – informacje ogólne

Działania niepożądane imatynibu mogą prowadzić do przerwania terapii, co obserwowano u 2,4% pacjentów z nowo rozpoznaną CML, u 4% pacjentów w późnym okresie fazy przewlekłej CML po niepowodzeniu terapii interferonem, u 4% pacjentów w fazie akceleracji choroby oraz u 5% pacjentów z przełomem blastycznym. W badaniach dotyczących GIST leczenie przerwano u 4% pacjentów z powodu wystąpienia działań niepożądanych.²

Profil działań niepożądanych jest podobny w większości wskazań, z dwoma istotnymi wyjątkami. U pacjentów z CML obserwuje się więcej przypadków mielosupresji niż u pacjentów z GIST, co prawdopodobnie wynika z charakteru choroby podstawowej. U pacjentów z GIST istotnym problemem są krwawienia – w badaniach klinicznych u 7 pacjentów (5%) wystąpiły ciężkie krwawienia z przewodu pokarmowego lub wewnątrz guza (stopień 3. lub 4. według CTC), które mogą wiązać się z umiejscowieniem guza w przewodzie pokarmowym.³

Najczęstsze działania niepożądane

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (≥10%) związanych ze stosowaniem imatynibu w obu głównych wskazaniach należą:

• Nudności o niewielkim nasileniu
• Wymioty
• Biegunka
• Bóle brzucha
• Zmęczenie
• Bóle mięśni
• Skurcze mięśni
• Wysypka

Powszechnie występują również obrzęki powierzchowne, szczególnie wokół oczu i obrzęki kończyn dolnych. Obrzęki te rzadko mają charakter ciężki i zwykle ustępują po podaniu leków moczopędnych, innych środków wspomagających lub po zmniejszeniu dawki imatynibu.⁴

Zatrzymanie płynów jako istotne działanie niepożądane

Różnorodne działania niepożądane związane z retencją płynów, takie jak: wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc i gwałtowne zwiększenie masy ciała (z obrzękami powierzchniowymi lub bez nich), można zbiorczo określić jako „zatrzymanie płynów”. Te działania najczęściej ustępują po tymczasowym odstawieniu imatynibu oraz podaniu leków moczopędnych i innych środków pomocniczych.⁵

Należy podkreślić, że niektóre z tych działań mogą być ciężkie lub stanowić bezpośrednie zagrożenie dla życia. Opisano kilka przypadków zgonów pacjentów w przełomie blastycznym CML, spowodowanych wysiękiem opłucnowym, zastoinową niewydolnością serca i niewydolnością nerek.⁶

Hepatotoksyczność

U pacjentów z Ph+ ALL, którzy otrzymywali imatynib w skojarzeniu z chemioterapią w dużych dawkach, obserwowano przemijające uszkodzenie wątroby objawiające się podwyższeniem aktywności aminotransferaz i hiperbilirubinemią.⁷

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci

Dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci wykazują, że profil bezpieczeństwa jest zgodny z profilem obserwowanym u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. Szczególnie dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci z Ph+ ALL są bardzo ograniczone, jednak nie odnotowano żadnych nowych kwestii związanych z bezpieczeństwem.⁸

Szczegółowa tabela działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane występujące podczas stosowania imatynibu, które występowały częściej niż w pojedynczych przypadkach. Działania te przedstawiono według klasyfikacji układów narządów oraz częstości występowania zgodnie z konwencją:

• Bardzo często (≥1/10)
• Często (≥1/100 do <1/10)
• Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)
• Rzadko (≥1/10 000 do <1000)
• Bardzo rzadko (<1/10 000)
• Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)<sup data-drug="Meaxin" data-section="Działania niepożądane" title="Poniżej podano wykaz działań niepożądanych, które występowały częściej niż w pojedynczych przypadkach. Działania te przedstawiono wg klasyfikacji układów narządów i częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1000), bardzo rzadko (9

  Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
  Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Niezbyt często	Zakażenia wirusem Herpes zoster, Herpes simplex, zapalenie nosogardła, zapalenie płuc, zapalenie zatok, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie górnych dróg oddechowych, grypa, zakażenie dróg moczowych, zapalenie żołądka i jelit, posocznica
  	Rzadko	Zakażenia grzybicze
  	Częstość nieznana	Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B*
  Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone	Rzadko	Zespół rozpadu guza
  	Częstość nieznana	Krwawienie z guza/martwica guza*
  Zaburzenia układu immunologicznego	Częstość nieznana	Wstrząs anafilaktyczny*
  Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość
  	Często	Pancytopenia, neutropenia z gorączką
  	Niezbyt często	Trombocytoza, limfopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, eozynofilia, powiększenie węzłów chłonnych
  	Rzadko	Niedokrwistość hemolityczna, mikroangiopatia zakrzepowa
  Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Anoreksja
  	Niezbyt często	Hipokaliemia, zwiększony apetyt, hipofosfatemia, zmniejszony apetyt, odwodnienie, dna, hiperurikemia, hiperkalcemia, hiperglikemia, hiponatremia
  	Rzadko	Hiperkaliemia, hipomagnezemia
  Zaburzenia psychiczne	Często	Bezsenność
  	Niezbyt często	Depresja, zmniejszone libido, lęk
  	Rzadko	Stany splątania
  Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
  	Często	Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica
  	Niezbyt często	Migrena, senność, omdlenia, neuropatia obwodowa, zaburzenia pamięci, rwa kulszowa, zespół niespokojnych nóg, drżenie, krwotok mózgowy
  	Rzadko	Zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego, drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego
  	Częstość nieznana	Obrzęk mózgu*
  Zaburzenia oka	Często	Obrzęk powiek, nasilone łzawienie, krwotok spojówkowy, zapalenie spojówek, suchość oka, nieostre widzenie
  	Niezbyt często	Podrażnienie oka, ból oka, obrzęk oczodołu, krwotok twardówki, krwotok z siatkówki, zapalenie brzegów powiek, obrzęk plamki
  	Rzadko	Zaćma, jaskra, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego
  	Częstość nieznana	Krwotok do ciała szklistego*
  Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często	Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, szum uszny, utrata słuchu
  Zaburzenia serca	Niezbyt często	Kołatania, częstoskurcz, zastoinowa niewydolność serca, obrzęk płuc
  	Rzadko	Niemiarowość, migotanie przedsionków, zatrzymanie serca, zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wysięk osierdziowy
  	Częstość nieznana	Zapalenie osierdzia*, tamponada serca*
  	Zaburzenia naczyniowe	Często	Zaczerwienienie twarzy, krwotok
  Niezbyt często		Nadciśnienie, krwiak, krwiak podtwardówkowy, zimne palce nóg i rąk, niedociśnienie, zespół Raynauda
  Częstość nieznana		Zakrzepica/zator*
  Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Duszności, krwawienie z nosa, kaszel
  	Niezbyt często	Wysięk opłucnowy, ból gardła i krtani, zapalenie gardła
  	Rzadko	Ból związany z zapaleniem opłucnej, zwłóknienie płuc, nadciśnienie płucne, krwotok płucny
  	Częstość nieznana	Ostra niewydolność oddechowa*, choroba śródmiąższowa płuc*
  Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności, biegunka, wymioty, niestrawność, ból brzucha
  	Często	Wzdęcia, rozdęcie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, zaparcia, suchość jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka
  	Niezbyt często	Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego, odbijanie się, smoliste stolce, zapalenie przełyku, wodobrzusze, wrzód żołądka, krwawe wymioty, zapalenie warg, dysfagia, zapalenie trzustki
  	Rzadko	Zapalenie okrężnicy, niedrożność jelita, nieswoiste zapalenia jelit
  Częstość nieznana	Niedrożność jelit*, perforacja przewodu pokarmowego*, zapalenie uchyłka*, poszerzenie naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka – tzw. żołądek arbuzowaty (GAVE)*
  Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
  	Niezbyt często	Hiperbilirubinemia, zapalenie wątroby, żółtaczka
  	Rzadko	Niewydolność wątroby, martwica wątroby
  Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Obrzęk okołooczodołowy, zapalenie skóry/wyprysk/wysypka
  	Często	Świąd, obrzęk twarzy, sucha skóra, rumień, łysienie, poty nocne, reakcja nadwrażliwości na światło
  	Niezbyt często	Wysypka krostkowa, siniaki, nasilone pocenie, pokrzywka, wylew krwawy podskórny, wzmożona tendencja do występowania siniaków, skąpe owłosienie, odbarwienie skóry, złuszczające zapalenie skóry, łamliwość paznokci, zapalenie mieszków włosowych, wybroczyny, łuszczyca, plamica, nadmierna pigmentacja skóry, wysypki pęcherzowe, zapalenie tkanki tłuszczowej
  	Rzadko	Ostra dermatoza z gorączką i neutrofilią (zespół Sweeta), przebarwienia paznokci, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzykowa, rumień wielopostaciowy, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), pęcherzyca*
  	Częstość nieznana	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej*, rogowacenie liszajowate*, liszaj płaski*, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)*, pseudoporfiria*
  Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe w tym bóle mięśni, bóle stawów i bóle kości
  	Często	Obrzęk stawów
  	Niezbyt często	Sztywność stawów i mięśni, martwica kości*
  	Częstość nieznana	Osłabienie mięśni, zapalenie stawów, rabdomioliza/miopatia
  Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Ból w okolicy nerek, krwiomocz, ostra niewydolność nerek, częste oddawanie moczu
  	Częstość nieznana	Przewlekła niewydolność nerek
  Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niezbyt często	Ginekomastia, zaburzenia wzwodu, krwotok miesiączkowy, nieregularne miesiączkowanie, zaburzenia seksualne, ból brodawek sutkowych, powiększenie piersi, obrzęk moszny
  	Rzadko	Krwotoczne ciałko żółte/krwotoczna torbiel jajnika
  Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Zatrzymanie płynów i obrzęk, uczucie zmęczenia
  	Często	Osłabienie, gorączka, obrzęk tkanki podskórnej, dreszcze, zesztywnienie mięśni
  	Niezbyt często	Ból klatki piersiowej, złe samopoczucie
  Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie masy ciała
  	Często	Zmniejszenie masy ciała
  	Niezbyt często	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi
  Rzadko	Zwiększenie aktywności amylazy we krwi

  * Wymienione działania niepożądane były zgłaszane głównie po wprowadzeniu imatynibu do obrotu. Należą do nich doniesienia spontaniczne oraz poważne działania niepożądane zgłaszane podczas trwających badań, programów rozszerzonego dostępu, badań farmakologii klinicznej i badań eksploracyjnych w niezarejestrowanych wskazaniach. Ponieważ działania te zgłaszano w populacji o nieokreślonej liczebności, oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z narażeniem na imatynib nie zawsze jest możliwe.¹⁰

  Uwagi dodatkowe dotyczące działań niepożądanych

  1. Zapalenie płuc zgłaszano najczęściej u pacjentów z CML po transformacji oraz u pacjentów z GIST.¹¹
  2. Ból głowy występował najczęściej u pacjentów z GIST.¹²
  3. W analizie pacjento-lat, zdarzenia niepożądane ze strony serca, w tym zastoinowa niewydolność serca, były częściej obserwowane u pacjentów z CML po transformacji niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.¹³
  4. Zaczerwienienie twarzy występowało najczęściej u pacjentów z GIST, a krwawienie (krwiak, krwotok) było najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po transformacji (CML-AP i CML-BC).¹⁴
  5. Wysięk opłucnowy zgłaszano częściej u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po transformacji (CML-AP i CML-BC) niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.¹⁵
  6. Ból brzucha i krwotok z przewodu pokarmowego były najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST.¹⁶
  7. Zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby i martwicy wątroby zakończonych zgonem.¹⁷
  8. Bóle mięśniowo-szkieletowe występujące podczas stosowania imatynibu lub po zaprzestaniu stosowania obserwowano po wprowadzeniu leku do obrotu.¹⁸
  9. Bóle mięśniowo-szkieletowe i związane z nimi działania niepożądane występowały częściej u pacjentów z CML w porównaniu z pacjentami z GIST.¹⁹
  10. Przypadki zgonów zgłaszano u pacjentów z chorobą zaawansowaną, ciężkimi zakażeniami, znaczną neutropenią i innymi poważnymi chorobami współistniejącymi.²⁰
  11. Zapalenie tkanki tłuszczowej może obejmować rumień guzowaty.²¹

  Szczególnie niebezpieczne działania niepożądane

  Do szczególnie niebezpiecznych i zagrażających życiu działań niepożądanych związanych ze stosowaniem imatynibu należą:

  • Ciężka mielosupresja (neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość) – prowadząca do zwiększonego ryzyka infekcji i krwawień²²
  • Wysięk opłucnowy i inne objawy zatrzymania płynów – mogące prowadzić do niewydolności oddechowej²³
  • Zastoinowa niewydolność serca – szczególnie u pacjentów z CML po transformacji²⁴
  • Krwawienia z przewodu pokarmowego i wewnątrz guza – szczególnie u pacjentów z GIST²⁵
  • Niewydolność wątroby i martwica wątroby – mogące prowadzić do zgonu²⁶
  • Ciężkie reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka)²⁷
  • Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B²⁸
  • Wstrząs anafilaktyczny²⁹
  • Ostra niewydolność oddechowa³⁰

  Należy zachować szczególną ostrożność podczas monitorowania pacjentów pod kątem powyższych działań niepożądanych, zwłaszcza w przypadku pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową (faza akceleracji lub przełom blastyczny CML) oraz pacjentów z chorobami współistniejącymi.