Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Profil bezpieczeństwa imatynibu został szczegółowo oceniony w różnorodnych badaniach przedklinicznych prowadzonych na modelach zwierzęcych, w tym na szczurach, psach, małpach i królikach. Badania te dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnych działań toksycznych leku na poszczególne układy i narządy, które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej.Toksyczność imatynibu została oceniona zarówno w badaniach z podaniem jednorazowym, jak i wielokrotnym, a także w badaniach specjalnych ukierunkowanych na genotoksyczność, kancerogenność oraz wpływ na rozród i rozwój.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek imatynibu szczurom, psom i małpom zaobserwowano zmiany w układzie hematologicznym o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. U szczurów i psów zmiany te były powiązane z towarzyszącymi zmianami w szpiku kostnym, co wskazuje na wpływ imatynibu na hematopoezę.²

Wpływ na wątrobę

Wątroba została zidentyfikowana jako istotny narząd docelowy działania toksycznego imatynibu zarówno u szczurów, jak i psów. U obu gatunków odnotowano łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz nieznaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu, triglicerydów, białka całkowitego i albumin. Interesujące jest, że mimo zmian biochemicznych, u szczurów nie stwierdzono istotnych zmian histopatologicznych w wątrobie. Natomiast u psów otrzymujących imatynib przez 2 tygodnie wystąpiło ciężkie uszkodzenie wątroby manifestujące się znacznym zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, martwicą komórek wątrobowych, martwicą w obrębie przewodów żółciowych oraz hiperplazją przewodów żółciowych.³

Wpływ na nerki

W badaniach na małpach, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie, zaobserwowano uszkodzenie nerek charakteryzujące się ogniskową mineralizacją, rozszerzeniem kanalików nerkowych i zwyrodnieniem kanalików nerkowych. U kilku małp stwierdzono również zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) i kreatyniny. Natomiast u szczurów, po podaniu dawki ≥6 mg/kg przez 13 tygodni, odnotowano rozrost przejściowego nabłonka brodawek nerkowych i pęcherza moczowego, jednak bez towarzyszących zmian parametrów biochemicznych w surowicy i moczu.⁴

W czasie długotrwałego podawania imatynibu u badanych zwierząt stwierdzono zwiększenie częstości zakażeń oportunistycznych, co może świadczyć o immunosupresyjnym działaniu leku. W 39-tygodniowym badaniu na małpach, ustalono dawkę NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level, czyli stężenie przy którym nie obserwowano działań niepożądanych) na poziomie najmniejszej dawki leku 15 mg/kg, co stanowi około 1/3 maksymalnej dawki stosowanej u ludzi (800 mg) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Ponadto stwierdzono, że podawanie imatynibu powodowało pogorszenie normalnie zahamowanego przewlekłego zakażenia malarią u tych zwierząt.⁵

Genotoksyczność

Badania genotoksyczności imatynibu przyniosły mieszane wyniki w zależności od zastosowanego modelu badawczego:

• W teście Amesa z zastosowaniem komórek bakteryjnych nie wykazano działania genotoksycznego⁶
• W badaniu in vitro z zastosowaniem komórek ssaków (chłoniaka mysiego) nie stwierdzono działania genotoksycznego⁷
• W teście mikrojądrowym przeprowadzonym in vivo u szczurów nie wykazano genotoksyczności⁸
• W badaniu in vitro na komórkach jajnika chomika chińskiego wykryto działanie klastogenne (aberracje chromosomowe) imatynibu w czasie aktywności metabolicznej⁹

Istotnym odkryciem był fakt, że dwa z 27 produktów pośrednich procesu wytwarzania, obecnych w produkcie końcowym, wykazały działanie mutagenne w teście Amesa. Jeden z tych produktów pośrednich wykazał dodatkowo działanie mutagenne w teście z zastosowaniem komórek chłoniaka mysiego.¹⁰

Wpływ na płodność

W badaniach oceniających wpływ imatynibu na płodność stwierdzono następujące zmiany:

• U samców szczurów otrzymujących 60 mg/kg imatynibu przez 70 dni przed kojarzeniem obserwowano zmniejszenie masy jąder i najądrzy oraz obniżenie procentu ruchliwych plemników. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej (800 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała.¹¹
• Podobnych efektów nie zaobserwowano przy dawkach ≤20 mg/kg.¹²
• U psów po podaniu dawek doustnych ≥30 mg/kg obserwowano nieznaczne do umiarkowanego zmniejszenie spermatogenezy.¹³

Nie stwierdzono wpływu na przebieg kojarzenia i liczbę ciężarnych samic szczurów w grupie otrzymującej imatynib między 14. dniem przed kojarzeniem do 6. dnia potencjalnej ciąży. Jednak po podaniu dawki 60 mg/kg u samic szczurów stwierdzono istotne zwiększenie poimplantacyjnych utrat płodów i zmniejszenie liczby żywych płodów. Takiego działania nie zaobserwowano po dawkach ≤20 mg/kg.¹⁴

Rozwój przed- i pourodzeniowy

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów zaobserwowano następujące efekty:

• Czerwona wydzielina z pochwy w 14. lub 15. dniu ciąży, w grupie otrzymującej doustnie dawkę 45 mg/kg mc./dobę¹⁵
• Zwiększona liczba urodzonych martwych młodych oraz tych, które padły między 0. i 4. dniem po porodzie, po podaniu dawki 45 mg/kg mc./dobę¹⁶
• U młodych pokolenia F1, dawka 45 mg/kg mc./dobę spowodowała zmniejszenie średniej masy ciała od porodu do końca badania¹⁷
• Nieznacznie zmniejszona liczba młodych osiągających stadium odwiedzenia napletka¹⁸

Płodność w pokoleniu F1 nie była zmieniona, ale zaobserwowano zwiększoną liczbę resorpcji i zmniejszoną liczbę żywych płodów po podaniu dawki 45 mg/kg/dobę. Dawka NOEL (brak działań) zarówno dla matek potomstwa, jak i pokolenia F1 wynosiła 15 mg/kg mc./dobę, co stanowi jedną czwartą maksymalnej dawki stosowanej u ludzi (800 mg).¹⁹

Teratogenność

Imatynib wykazał działanie teratogenne u szczurów, gdy był podawany w okresie organogenezy w dawkach ≥ 100 mg/kg, co jest zbliżone do maksymalnej dawki klinicznej (800 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Działanie teratogenne obejmowało:

• Częściowy lub całkowity brak kości czaszki
• Przepuklinę mózgową
• Nieobecność/redukcję kości czołowej
• Nieobecność kości ciemieniowej

Takich działań teratogennych nie obserwowano po dawkach ≤30 mg/kg.²⁰

Toksyczność u młodych zwierząt

W badaniu toksykologicznym prowadzonym na młodych rozwijających się szczurach (dzień 10-70 po porodzie) nie wykazano żadnego nowego toksycznego wpływu na narządy docelowe w porównaniu do narządów docelowych u dorosłych szczurów. Jednakże obserwowano następujące efekty:²¹

• Wpływ na wzrost
• Opóźnienie otwarcia pochwy
• Opóźnienie oddzielenia napletka

Powyższe efekty obserwowano przy około 0,3 do 2-krotności przeciętnej ekspozycji u dzieci i młodzieży po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m² pc. Ponadto u młodych zwierząt (w fazie usamodzielniania się) obserwowano śmiertelność przy około 2-krotności przeciętnej ekspozycji u dzieci i młodzieży po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m²pc.²²

Kancerogenność

W 2-letnim badaniu rakotwórczego działania imatynibu na szczury, którym podawano dawki 15, 30 i 60 mg/kg/dobę, zaobserwowano:

• Statystycznie istotne skrócenie czasu życia samców po dawce 60 mg/kg/dobę²³
• Statystycznie istotne skrócenie czasu życia samic po dawkach ≥30 mg/kg/dobę²⁴

Badanie histopatologiczne martwych osobników jako główną przyczynę śmierci lub powód uśmiercenia zwierząt laboratoryjnych wykazało:²⁵

• Kardiomiopatię (u szczurów obu płci)
• Przewlekłą postępującą chorobę nerek (u samic)
• Brodawczaka gruczołu napletkowego

Narządami docelowymi dla zmian nowotworowych były:²⁶

• Nerki
• Pęcherz moczowy
• Cewka moczowa
• Gruczoł napletkowy i łechtaczkowy
• Jelito cienkie
• Przytarczyce
• Nadnercza
• Dno żołądka

Przypadki brodawczaka/raka gruczołów napletkowych/łechtaczkowych odnotowano po podaniu dawek od 30 mg/kg/dobę, co stanowi odpowiednio około 0,5 lub 0,3-krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg/dobę lub 800 mg/dobę, oraz 0,4-krotność dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg/m²/dobę. Dawka NOEL (dawka, po której nie ma objawów działań niepożądanych) wynosiła 15 mg/kg/dobę.²⁷

Występowanie gruczolaka/raka nerek, brodawczaka pęcherza moczowego i cewki moczowej, gruczolakoraka jelita cienkiego, gruczolaków przytarczyc, łagodnych i złośliwych guzów rdzenia nadnerczy oraz brodawczaków/raków dna żołądka odnotowano po dawce 60 mg/kg/dobę, co stanowiło odpowiednio około 1,7- lub 1-krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg/dobę lub 800 mg/dobę oraz 1,2-krotność dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg/m² pc./dobę. Dawka, po której nie ma objawów działań niepożądanych (NOEL) wynosiła 30 mg/kg/dobę.²⁸

Mechanizm oraz znaczenie danych z badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie zostały jeszcze wyjaśnione. Do zmian nienowotworowych, nie obserwowanych we wcześniejszych badaniach przedklinicznych należały zmiany w układzie sercowo-naczyniowym, w trzustce, w narządach układu wewnątrzwydzielniczego i w zębach. Najważniejsze zmiany to przerost mięśnia sercowego i rozstrzeń jam serca, prowadzące u niektórych zwierząt do objawów niewydolności serca.²⁹

Wpływ na środowisko

Substancja czynna imatynib wykazuje zagrożenie dla środowiska, szczególnie dla organizmów żyjących w materiałach osadowych.³⁰