Właściwości farmakodynamiczne
Levetiracetam NeuroPharma 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne lewetyracetamu

Lewetyracetam należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N03AX14). Jest to pochodna pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego), która chemicznie nie wykazuje podobieństwa do innych znanych substancji przeciwpadaczkowych. ¹

Mechanizm działania

Mimo prowadzonych badań, mechanizm działania lewetyracetamu nadal nie jest w pełni poznany. Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że substancja ta nie zmienia podstawowych właściwości komórki ani prawidłowych procesów neurotransmisji. ²

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam oddziałuje na stężenie jonów wapnia (Ca²⁺) w neuronach poprzez:

• Częściowe hamowanie prądów Ca²⁺ typu N
• Ograniczanie uwalniania jonów Ca²⁺ zmagazynowanych wewnątrz neuronów

³

Dodatkowo, lewetyracetam częściowo znosi indukowane przez cynk i beta-karboliny hamowanie prądów bramkowanych przez GABA i glicynę. W badaniach in vitro wykazano również, że lewetyracetam wiąże się z określonym miejscem w tkance mózgowej gryzoni – białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A, które uczestniczy w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów. Stopień powinowactwa lewetyracetamu i jego analogów do białka 2A koreluje z siłą ich działania przeciwpadaczkowego w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy, co sugeruje, że interakcja ta ma istotny wpływ na przeciwpadaczkowe działanie leku. ⁴

Rezultat działania farmakodynamicznego

Lewetyracetam wywołuje ochronę przed drgawkami w różnych zwierzęcych modelach napadów padaczkowych – zarówno częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych – nie wykazując przy tym działania drgawkotwórczego. Główny metabolit lewetyracetamu jest nieaktywny farmakologicznie. ⁵

Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi zostało potwierdzone zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi (manifestujących się jako wyładowania padaczkowe w EEG lub odpowiedź świetlnonapadowa w EEG na przerywane bodźce świetlne). Potwierdza to szeroki zakres farmakologicznego profilu lewetyracetamu. ⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Dorośli pacjenci

Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych została potwierdzona w trzech badaniach porównawczych kontrolowanych placebo, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Zastosowano w nich dawki dobowe wynoszące 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawane w dwóch dawkach podzielonych, z okresem leczenia do 18 tygodni. Zsumowane dane wykazały, że odsetek pacjentów, u których stwierdzono zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej w porównaniu do okresu odniesienia podczas stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia) wynosił: ⁷

Dzieci i młodzież

U dzieci w wieku od 4 do 16 lat skuteczność lewetyracetamu została oceniona w badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 198 pacjentów, trwającym 14 tygodni. Stosowano stałą dawkę lewetyracetamu 60 mg/kg masy ciała na dobę, podawaną w dwóch dawkach podzielonych. U 44,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i u 19,6% pacjentów otrzymujących placebo zaobserwowano zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia. Przy dłuższym leczeniu całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy odnotowano u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej – u 7,2% pacjentów. ⁸

Skuteczność lewetyracetamu u niemowląt i małych dzieci (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) została oceniona w badaniu z podwójnie ślepą próbą z grupą kontrolną placebo obejmującym 116 pacjentów, z okresem leczenia wynoszącym 5 dni. Pacjenci otrzymywali roztwór doustny lewetyracetamu w dawce dobowej dostosowanej do wieku: ⁹

• niemowlęta w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy: dawka początkowa 20 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększana do 40 mg/kg mc./dobę
• niemowlęta i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat: dawka początkowa 25 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększana do 50 mg/kg mc./dobę

¹⁰

Całkowita dawka dobowa była podawana w dwóch dawkach podzielonych. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowych), oceniany na podstawie 48-godzinnego zapisu wideo-EEG przez niezależnego, zaślepionego na przydział do grupy badawczej oceniającego. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów, u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i w okresach oceny. ¹¹

Wyniki badania wykazały, że u 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 19,6% pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano odpowiedź na leczenie. Wyniki te są zgodne w całej badanej grupie wiekowej. W przypadku kontynuacji leczenia długookresowego u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej rok. ¹²

Warto podkreślić, że w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych uczestniczyło 35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku z napadami częściowymi, z czego jedynie 13 niemowląt było w wieku poniżej 6 miesięcy. ¹³

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównującym lewetyracetam z karbamazepiną o kontrolowanym uwalnianiu (CR) u 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Do badania kwalifikowano pacjentów z samoistymi napadami częściowymi lub wyłącznie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi. ¹⁴

Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400-1200 mg/dobę lub lewetyracetam w dawce 1000-3000 mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta. ¹⁵

Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8; 8,2). U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy – 56,0% w grupie lewetyracetamu i 58,5% w grupie karbamazepiny CR. ¹⁶

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie lewetyracetamem stosowanym w terapii wspomagającej (36 dorosłych pacjentów z 69), możliwe było odstawienie jednocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych. ¹⁷

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów mioklonicznych oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat, cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym. U większości pacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną. ¹⁸

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej 3000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej stwierdzono u 58,3% leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. W dłuższym okresie leczenia całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy zaobserwowano u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej u 21,0% chorych. ¹⁹

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych (PGTC, ang. primarily generalized tonic-clonic seizures) oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Badanie obejmowało dorosłych, młodzież i niewielką liczbę dzieci cierpiących na padaczkę idiopatyczną uogólnioną z PGTC odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczej padaczce z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczce z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się). ²⁰

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej stwierdzono u 72,2% leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy zaobserwowano u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych. ²¹