Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Levetiracetam NeuroPharma 100 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Lewetyracetam, substancja czynna produktu Levetiracetam NeuroPharma 100 mg/ml, roztwór doustny, został poddany rozległym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do praktyki klinicznej. Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹

Objawy toksyczności w badaniach na zwierzętach

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano specyficzne zmiany, które mogą mieć potencjalne znaczenie kliniczne. U szczurów i w mniejszym stopniu u myszy, przy ekspozycji podobnej do tej występującej u ludzi, odnotowano działania niepożądane, których nie stwierdzono podczas badań klinicznych. Zmiany te obejmowały głównie narząd wątrobowy i wskazywały na reakcje adaptacyjne organizmu, takie jak:²

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost środkowej części zrazika wątrobowego
• Nacieczenie tłuszczowe hepatocytów
• Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych w osoczu

Wpływ na płodność i reprodukcję

Przeprowadzone badania nie wykazały negatywnego wpływu lewetyracetamu na funkcje rozrodcze. Po zastosowaniu dawek dochodzących do 1800 mg/kg masy ciała/dobę (6-krotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej dla ludzi w przeliczeniu na mg/m²) nie zaobserwowano działań niepożądanych wpływających na płodność lub reprodukcję, zarówno u samic jak i samców szczurów w pokoleniu F1 oraz ich rodziców.³

Rozwój zarodkowo-płodowy u szczurów

W ramach oceny wpływu lewetyracetamu na rozwój zarodkowo-płodowy (EFD – embryo-fetal development) przeprowadzono dwa badania na szczurach z zastosowaniem dawek 400, 1200 i 3600 mg/kg mc./dobę. W jednym z dwóch badań EFD, przy najwyższej zastosowanej dawce (3600 mg/kg mc./dobę) obserwowano jedynie niewielkie zmniejszenie masy płodu, które wiązało się z marginalnym zwiększeniem występowania zmian/nieprawidłowości szkieletowych. Nie odnotowano jednak wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości wad rozwojowych.⁴

Dawka, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów, co stanowi 12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD) w przeliczeniu na mg/m². Dla płodów dawka NOAEL została określona na poziomie 1200 mg/kg mc./dobę.⁵

Rozwój zarodkowo-płodowy u królików

W przypadku królików przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego z wykorzystaniem dawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Najwyższa stosowana dawka (1800 mg/kg mc./dobę) wywoływała istotną toksyczność u ciężarnych samic, czego efektem było zmniejszenie masy ciała płodów. Co więcej, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia i szkieletowymi.⁶

Dla królików dawka NOAEL została ustalona na poziomie poniżej 200 mg/kg mc./dobę dla samic i 200 mg/kg mc./dobę dla płodów, co jest równe maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi (MRHD) w przeliczeniu na mg/m².<sup data-drug="Levetiracetam NeuroPharma" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Dawka NOAEL wyniosła 7

Rozwój około- i poporodowy

Badania dotyczące rozwoju około- i poporodowego przeprowadzono na szczurach z zastosowaniem dawek lewetyracetamu wynoszących 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka NOAEL ustalona została na poziomie ≥1800 mg/kg mc./dobę zarówno dla samic F0, jak i dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1, aż do momentu zakończenia karmienia mlekiem matki. Dawka ta odpowiada 6-krotności maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD) w przeliczeniu na mg/m².⁸

Badania u młodych osobników

Przeprowadzone badania na młodych i noworodkowych zwierzętach obejmowały zarówno szczury, jak i psy. W przypadku obu gatunków, nawet przy zastosowaniu dawek sięgających 1800 mg/kg mc./dobę (co stanowi 6-17-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m²), nie zaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych oceniających rozwój i dojrzewanie organizmu.⁹

Porównanie dawek toksycznych u zwierząt i ludzi