Wprowadzenie do farmakokinetyki lewetyracetamu

Lewetyracetam charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym, który wyróżnia go spośród innych leków przeciwpadaczkowych. Jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i wykazującym doskonałą przenikliwość przez bariery biologiczne. Profil farmakokinetyczny leku ma charakter liniowy z niewielką zmiennością zarówno wewnątrz- jak i między-osobniczą, co ułatwia przewidywanie stężeń leku i dostosowanie dawkowania. Po podawaniu wielokrotnym nie obserwuje się zmian w klirensie leku, co świadczy o stabilności jego parametrów farmakokinetycznych w czasie. Nie wykazano istotnych różnic w farmakokinetyce związanych z płcią, rasą czy rytmem dobowym. Co istotne, profil farmakokinetyczny jest porównywalny u zdrowych ochotników i u pacjentów z padaczką, co zwiększa wiarygodność badań prowadzonych na zdrowych osobach.¹

Dzięki całkowitemu wchłanianiu i liniowemu przebiegowi farmakokinetyki, stężenie lewetyracetamu w osoczu można przewidzieć na podstawie dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała. Ta cecha eliminuje konieczność rutynowego monitorowania stężenia leku w osoczu, co stanowi istotną zaletę kliniczną. Potwierdzono także znaczącą korelację między stężeniem leku w ślinie i w osoczu (stosunek stężeń waha się od 1 do 1,7 dla postaci tabletki i do 4 godzin po podaniu roztworu doustnego), co potencjalnie umożliwia nieinwazyjne monitorowanie stężeń leku.²

Parametry farmakokinetyczne u dorosłych i młodzieży

Wchłanianie

Lewetyracetam po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i prawie całkowitym wchłanianiem. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi niemal 100%, co oznacza, że praktycznie cała podana dawka leku przedostaje się do krążenia ogólnego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko, bo już po 1,3 godziny od momentu podania. W przypadku dawkowania dwa razy na dobę, stan stacjonarny (stan równowagi dynamicznej) osiągany jest po 2 dniach regularnego przyjmowania leku.³

Wartości maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) są dobrze przewidywalne i zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg, stężenie maksymalne wynosi zazwyczaj 31 μg/ml, natomiast przy wielokrotnym podawaniu tej samej dawki dwa razy na dobę, Cmax wzrasta do 43 μg/ml. Co istotne klinicznie, stopień wchłaniania lewetyracetamu nie zależy od dawki i nie jest modyfikowany przez pokarmy, co znacznie ułatwia stosowanie leku przez pacjentów.⁴

Dystrybucja

Objętość dystrybucji lewetyracetamu mieści się w zakresie od 0,5 do 0,7 l/kg, co jest wartością zbliżoną do całkowitej objętości wody w organizmie. Taki wynik sugeruje, że lek dobrze przenika do tkanek, choć brak jest szczegółowych danych dotyczących przenikania produktu do poszczególnych tkanek u ludzi. Istotną cechą farmakokinetyczną lewetyracetamu i jego głównego metabolitu jest niski stopień wiązania z białkami osocza (<10%). Ten niski poziom wiązania minimalizuje ryzyko interakcji lekowych wynikających z wypierania innych leków z połączeń z białkami.<sup data-drug="Levetiracetam NeuroPharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak dostępnych danych dotyczących przenikania produktu do tkanek u ludzi. […] Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (5

Metabolizm

Lewetyracetam nie podlega intensywnemu metabolizmowi u ludzi, co stanowi kolejną istotną zaletę kliniczną tego leku. Głównym szlakiem metabolicznym jest enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej, która odpowiada za przekształcenie 24% dawki leku. W wyniku tej reakcji powstaje główny metabolit – ucb L057, który nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁶

Proces hydrolizy grupy acetamidowej zachodzi w różnych tkankach organizmu, w tym w komórkach krwi, co oznacza, że nie jest ograniczony wyłącznie do wątroby. Oprócz głównego metabolitu, zidentyfikowano dwa inne, mniej znaczące produkty przemiany leku:

• Metabolit powstający przez hydroksylację pierścienia pirolidynowego (stanowi 1,6% dawki)
• Metabolit powstający przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (stanowi 0,9% dawki)

Inne, niezidentyfikowane składniki stanowią jedynie 0,6% dawki. Nie wykazano przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla samego lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu.⁷

Istotne z punktu widzenia interakcji lekowych jest to, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamują aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadto lek nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego.⁸

W badaniach na ludzkich hepatocytach wykazano, że lewetyracetam nie wywiera wpływu lub ma tylko niewielki wpływ na enzymy CYP1A2, SULT1E1 i UGT1A1. Stwierdzono natomiast łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Jednak dane z badań in vitro oraz dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują, że znacząca indukcja enzymatyczna in vivo jest mało prawdopodobna. Dlatego też interakcje między lewetyracetamem a innymi substancjami leczniczymi są mało prawdopodobne.⁹

Eliminacja

Okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i wykazuje stabilność niezależnie od dawki, drogi podania czy schematu dawkowania (pojedyncze vs. wielokrotne). Średni całkowity klirens leku osiąga wartość 0,96 ml/min/kg masy ciała.¹⁰

Główną drogą eliminacji lewetyracetamu jest wydalanie przez nerki – średnio 95% dawki podlega wydaleniu tą drogą, przy czym około 93% dawki jest wydalone w ciągu 48 godzin od podania. Wydalanie z kałem stanowi jedynie około 0,3% dawki, co potwierdza dominującą rolę nerek w eliminacji leku.¹¹

Analizując szczegółowe dane dotyczące eliminacji, stwierdzono, że w ciągu pierwszych 48 godzin całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki. Klirens nerkowy lewetyracetamu wynosi 0,6 ml/min/kg masy ciała, natomiast klirens głównego metabolitu (ucb L057) jest znacznie wyższy i osiąga wartość 4,2 ml/min/kg masy ciała. Różnica ta wskazuje na odmienne mechanizmy eliminacji obu związków. Lewetyracetam jest wydalany głównie na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową, podczas gdy główny metabolit podlega dodatkowo aktywnemu wydzielaniu kanalikowym, niezależnie od filtracji kłębuszkowej.¹²

Istotną klinicznie obserwacją jest korelacja między wydalaniem lewetyracetamu a klirensem kreatyniny, co ma znaczenie przy dawkowaniu leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹³

Wpływ czynników fizjologicznych i patologicznych na farmakokinetykę lewetyracetamu

Wiek pacjenta

U osób w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania lewetyracetamu o około 40% (do 10-11 godzin) w porównaniu z młodszymi dorosłymi. Zmiana ta jest związana przede wszystkim ze zmniejszoną wydolnością nerek, typową dla tej grupy wiekowej.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu wykazuje silną korelację z klirensem kreatyniny. Z tego powodu u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczne jest odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej w oparciu o wartość klirensu kreatyniny.¹⁵

U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem obserwuje się znaczące wydłużenie okresu półtrwania lewetyracetamu – do około 25 godzin w okresie między dializami. Podczas hemodializy okres półtrwania ulega skróceniu do około 3,1 godziny. Typowa 4-godzinna sesja dializacyjna usuwa około 51% lewetyracetamu z organizmu.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie obserwuje się istotnych zmian w klirensie lewetyracetamu. Wynika to z faktu, że lek w niewielkim stopniu podlega metabolizmowi wątrobowemu. Natomiast u większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby klirens lewetyracetamu jest zmniejszony o ponad 50%, jednak nie jest to bezpośredni skutek dysfunkcji wątroby, lecz konsekwencja współistniejącej u tych pacjentów zaburzonej czynności nerek.¹⁷

Farmakokinetyka u dzieci i niemowląt

Dzieci w wieku 4-12 lat

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg masy ciała) dzieciom z padaczką w wieku od 6 do 12 lat, okres półtrwania lewetyracetamu wynosi około 6,0 godzin, czyli jest krótszy niż u osób dorosłych. Klirens przeliczany na masę ciała jest w tej grupie wiekowej o około 30% większy niż u dorosłych pacjentów z padaczką.¹⁸

Badania farmakokinetyczne po podaniu wielokrotnym dawek 20-60 mg/kg masy ciała na dobę u dzieci z padaczką w wieku od 4 do 12 lat wykazały, że lewetyracetam jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu występuje między 0,5 a 1,0 godziny po podaniu. Zaobserwowano liniowe i proporcjonalne zwiększanie zarówno stężenia maksymalnego, jak i obszaru pod krzywą stężenie-czas w zależności od dawki. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens z organizmu osiągał wartość 1,1 ml/min/kg masy ciała.¹⁹

Niemowlęta i dzieci w wieku 1 miesiąca do 4 lat

W grupie dzieci w wieku od 1 miesiąca do 4 lat z padaczką, którym podano pojedynczą dawkę (20 mg/kg masy ciała) roztworu doustnego o stężeniu 100 mg/ml, lewetyracetam również był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu obserwowano już po około 1 godzinie od podania. Badania farmakokinetyczne wykazały, że okres półtrwania (5,3 godziny) był krótszy niż u dorosłych (7,2 godziny), a pozorny klirens z organizmu był szybszy (1,5 ml/min/kg masy ciała) niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg masy ciała).²⁰

Wpływ wieku i masy ciała na parametry farmakokinetyczne

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat wykazano, że masa ciała jest czynnikiem istotnie wpływającym na pozorny klirens (klirens wzrasta wraz ze wzrostem masy ciała) oraz na pozorną objętość dystrybucji. Również wiek pacjenta oddziałuje na oba parametry, jednak efekt ten jest wyraźniejszy u młodszych dzieci i stopniowo zmniejsza się wraz z wiekiem, by u dzieci w wieku około 4 lat stracić istotne znaczenie.²¹

Interakcje z lekami indukującymi enzymy

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych (u dorosłych i u dzieci) zaobserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20% podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy. Ten efekt należy uwzględnić przy jednoczesnym stosowaniu lewetyracetamu z induktorami enzymów wątrobowych.²²

Podsumowanie najważniejszych parametrów farmakokinetycznych lewetyracetamu