Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Metabolizm lamotryginy odbywa się głównie przy udziale enzymów urydyno-5′-difosforo (UDP)-glukuronylotransferaz (UGT). Produkty lecznicze indukujące lub hamujące glukuronidację mogą w znaczący sposób wpływać na klirens lamotryginy. Również silne lub umiarkowane induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), które jednocześnie indukują UGT, mogą przyspieszać metabolizm lamotryginy. Interakcje farmakologiczne lamotryginy mają zatem istotne znaczenie kliniczne i wymagają odpowiedniego dostosowania dawkowania.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na glukuronidację lamotryginy

W oparciu o badania kliniczne, produkty lecznicze można podzielić na trzy grupy, w zależności od ich wpływu na metabolizm lamotryginy:²

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi

Walproinian znacząco hamuje glukuronidację lamotryginy, co skutkuje zmniejszeniem metabolizmu i prawie dwukrotnym wydłużeniem średniego okresu półtrwania. U pacjentów jednocześnie przyjmujących walproinian konieczne jest zastosowanie odpowiedniego schematu dawkowania lamotryginy według zaleceń w punkcie 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego.³

Leki przeciwpadaczkowe o działaniu indukującym enzymy, takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i prymidon, aktywują enzymy cytochromu P450 oraz indukują UGT, co skutkuje przyspieszeniem metabolizmu lamotryginy. Dla tych leków również należy stosować odpowiedni schemat dawkowania lamotryginy.⁴

Po wprowadzeniu lamotryginy do leczenia u pacjentów przyjmujących karbamazepinę obserwowano objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak zawroty głowy, ataksja, podwójne widzenie, zaburzenia ostrości wzroku i nudności. Objawy te zwykle ustępują po zmniejszeniu dawki karbamazepiny. Podobne działanie zaobserwowano podczas badania z udziałem zdrowych ochotników przyjmujących lamotryginę i okskarbazepinę.⁵

W literaturze opisywano zmniejszenie stężenia lamotryginy podczas jej podawania w połączeniu z okskarbazepiną. Jednak w badaniu prospektywnym, w którym zdrowym ochotnikom podawano 200 mg lamotryginy i 1200 mg okskarbazepiny, okskarbazepina nie zmieniała metabolizmu lamotryginy, a lamotrygina nie zmieniała metabolizmu okskarbazepiny. U pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone z okskarbazepiną należy zastosować schemat dawkowania dla leczenia skojarzonego bez walproinianu i bez induktorów glukuronidacji lamotryginy.⁶

Badania wykazały brak istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lamotryginy podczas jednoczesnego stosowania z następującymi lekami przeciwpadaczkowymi:

• Felbamat (w dawce 1200 mg dwa razy na dobę) nie wpływa istotnie klinicznie na farmakokinetykę lamotryginy.⁷
• Gabapentyna nie wpływa na klirens lamotryginy, co wykazano w analizie retrospektywnej stężeń w osoczu.⁸
• Lewetyracetam nie wpływa na farmakokinetykę lamotryginy, podobnie jak lamotrygina nie wpływa na farmakokinetykę lewetyracetamu.⁹
• Pregabalina (200 mg, 3 razy na dobę) nie wpływa na stężenie lamotryginy w osoczu w fazie stacjonarnej.¹⁰
• Topiramat nie powoduje zmiany stężeń lamotryginy w osoczu, choć podawanie lamotryginy może zwiększać stężenie topiramatu o około 15%.¹¹
• Zonisamid (200 do 400 mg/dobę) podawany jednocześnie z lamotryginą przez 35 dni nie wpływa znacząco na jej farmakokinetykę.¹²
• Lakozamid (w dawkach 200, 400 lub 600 mg/dobę) nie wpływa na stężenia lamotryginy w osoczu, co wykazano w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych.¹³
• Perampanel nawet w największej ocenianej dawce (12 mg/dobę) zwiększa klirens lamotryginy o mniej niż 10%, co nie jest uznawane za istotne klinicznie.¹⁴

Chociaż informowano o zmianach stężeń innych leków przeciwpadaczkowych w osoczu, kontrolowane badania nie wykazały wpływu lamotryginy na stężenia w osoczu jednocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych. Badania in vitro potwierdzają, że lamotrygina nie wypiera innych leków przeciwpadaczkowych z miejsc wiązania z białkami.¹⁵

Interakcje z lekami psychotropowymi

Lamotrygina wykazuje różnorodne interakcje z lekami psychotropowymi, które mogą mieć znaczenie kliniczne:

• Lit – farmakokinetyka litu (2 g bezwodnego glukonianu litu dwa razy na dobę) nie zmieniła się podczas jednoczesnego przyjmowania lamotryginy w dawce 100 mg/dobę przez sześć dni.¹⁶
• Bupropion – wielokrotne podanie doustnych dawek bupropionu nie miało statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki lamotryginy i powodowało jedynie nieznaczne zwiększenie wartości AUC dla glukuronidu lamotryginy.¹⁷
• Olanzapina – w dawce 15 mg powoduje zmniejszenie wartości AUC i Cmax lamotryginy, średnio odpowiednio o 24% i 20%, co nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Z kolei lamotrygina w dawce 200 mg nie wpływa na farmakokinetykę olanzapiny.¹⁸
• Rysperydon – lamotrygina w dawce 400 mg na dobę nie ma klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę rysperydonu po podaniu pojedynczej dawki 2 mg. Jednak co istotne, po jednoczesnym podaniu 2 mg rysperydonu z lamotryginą, 12 na 14 ochotników zgłaszało senność, podczas gdy po przyjęciu samego rysperydonu senność zgłosił tylko 1 na 20 ochotników.¹⁹
• Arypiprazol – w badaniu, w którym dawkę arypiprazolu zwiększano w ciągu 7 dni z 10 mg na dobę do 30 mg na dobę, obserwowano zmniejszenie Cmax i AUC lamotryginy średnio o około 10%. Nie przewiduje się, aby zmiany wartości tych parametrów miały znaczenie kliniczne.²⁰

Badania in vitro wykazały, że amitryptylina, bupropion, klonazepam, haloperydol czy lorazepam jedynie w minimalnym stopniu hamują tworzenie głównego metabolitu lamotryginy, 2-N-glukuronidu. Wyniki badań wskazują również, że metabolizm lamotryginy najprawdopodobniej nie jest hamowany przez klozapinę, fluoksetynę, fenelzynę, rysperydon, sertralinę i trazodon.²¹

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na farmakokinetykę lamotryginy:
Doustne tabletki antykoncepcyjne zawierające połączenie 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu powodują około dwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy po podaniu doustnym. Skutkuje to zmniejszeniem wartości AUC i Cmax lamotryginy średnio odpowiednio o 52% i 39%. Istotne jest, że stężenie lamotryginy w surowicy wzrasta w ciągu tygodnia, w którym nie stosuje się substancji czynnej (tzw. tydzień „bez tabletki antykoncepcyjnej”). Stężenie przed podaniem kolejnej dawki pod koniec tego tygodnia jest średnio około dwukrotnie wyższe niż podczas stosowania produktu zawierającego substancję czynną.²²

Przy rozpoczynaniu lub kończeniu stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych konieczne może być dostosowanie dawki podtrzymującej lamotryginy. Nie jest natomiast konieczne dostosowywanie zalecanego schematu zwiększania dawki lamotryginy wyłącznie ze względu na stosowanie tych środków antykoncepcyjnych.²³

Wpływ lamotryginy na farmakokinetykę hormonalnych środków antykoncepcyjnych:
Lamotrygina w dawce 300 mg po osiągnięciu stanu stacjonarnego nie wpływa na farmakokinetykę etynyloestradiolu zawartego w złożonej doustnej tabletce antykoncepcyjnej. Obserwuje się jednak niewielki wzrost klirensu lewonorgestrelu po podaniu doustnym, co powoduje zmniejszenie wartości AUC i Cmax dla lewonorgestrelu średnio odpowiednio o 19% i 12%. Pomiary stężenia FSH, LH i estradiolu w surowicy wskazują na pewne zmniejszenie hamowania czynności hormonalnej jajników u niektórych kobiet, chociaż pomiary stężenia progesteronu nie wykazały hormonalnych dowodów owulacji u żadnej z badanych pacjentek.²⁴

Nie jest znany wpływ niewielkiego zwiększenia klirensu lewonorgestrelu oraz zmian stężenia FSH i LH w surowicy na aktywność owulacyjną jajników. Nie badano również wpływu dawki lamotryginy innej niż 300 mg na dobę ani innych produktów zawierających żeńskie hormony płciowe.²⁵

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Ryfampicyna jako silny induktor enzymów wątrobowych powoduje zwiększenie klirensu lamotryginy i skracanie jej okresu półtrwania. U pacjentów jednocześnie przyjmujących ryfampicynę należy zastosować odpowiedni schemat leczenia według wytycznych w punkcie 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego.²⁶

Lopinawir/rytonawir powoduje zmniejszenie stężenia lamotryginy w osoczu mniej więcej o połowę, prawdopodobnie w wyniku indukcji glukuronizacji. W przypadku jednoczesnego leczenia lopinawirem/rytonawirem, należy stosować odpowiedni schemat leczenia lamotryginy.²⁷

Atazanawir/rytonawir (w dawce 300 mg/100 mg) podawane przez 9 dni powodują zmniejszenie AUC i Cmax lamotryginy (pojedyncza dawka 100 mg) odpowiednio o około 32% i 6%. U pacjentów leczonych jednocześnie atazanawirem/rytonawirem, należy zastosować odpowiedni schemat leczenia.²⁸

Dane z badań in vitro wskazują, że lamotrygina (ale nie jej N(2)-glukuronidowy metabolit) jest inhibitorem transportera kationów organicznych 2 (OCT 2) w stężeniach potencjalnie znamiennych klinicznie. Wartość IC50 dla lamotryginy jako inhibitora OCT 2 wynosi 53,8 μM. Jednoczesne stosowanie lamotryginy z produktami leczniczymi wydalanymi przez nerki i będącymi substratami OCT 2 (np. metformina, gabapentyna, wareniklina) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu. Chociaż dokładne znaczenie kliniczne tego zjawiska nie zostało jednoznacznie określone, należy zachować ostrożność przy łącznym stosowaniu tych leków.²⁹

Interakcje z alkoholem

Chociaż w dostępnej dokumentacji nie ma bezpośrednich danych dotyczących interakcji lamotryginy z alkoholem, należy podkreślić, że alkohol może wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo terapii u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe, w tym lamotryginę. Alkohol może:

• Nasilać działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy, co może prowadzić do wzmożonej sedacji, zaburzeń koordynacji, pogorszenia funkcji poznawczych i zwiększonego ryzyka wypadków
• Obniżać próg drgawkowy, co może zmniejszać skuteczność leczenia przeciwpadaczkowego
• Wpływać na metabolizm wątrobowy lamotryginy poprzez konkurencję o enzymy metabolizujące, potencjalnie prowadząc do zmiany stężenia leku we krwi
• Pogłębiać objawy niepożądane związane z układem nerwowym, takie jak zawroty głowy, senność, ataksja

Z powyższych powodów, pacjentom leczonym lamotryginą należy zalecić ostrożność w spożywaniu alkoholu. W przypadkach, gdy istnieje ryzyko interakcji lub pacjent cierpi na zaburzenia padaczkowe o trudnym do kontrolowania przebiegu, wskazane może być całkowite unikanie alkoholu podczas terapii lamotryginą.