Specjalne ostrzeżenia
Lamotrix

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Lamotrix

Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat niebezpieczeństw oraz środków ostrożności, jakie należy podjąć podczas leczenia pacjentów produktem Lamotrix. Wszystkie te informacje mają kluczowe znaczenie dla bezpiecznego prowadzenia terapii lamotryginą i wymagają szczególnej uwagi ze strony lekarza prowadzącego.¹

Wysypka skórna

Wysypka skórna stanowi jedno z najpoważniejszych zagrożeń związanych ze stosowaniem lamotryginy. Reakcje skórne występują zwykle w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia. Większość przypadków wysypki ma charakter łagodny i ustępuje samoistnie, jednakże odnotowano również ciężkie przypadki wymagające hospitalizacji i natychmiastowego przerwania leczenia. Wśród najgroźniejszych reakcji skórnych wymienia się:²

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS) – zagrażająca życiu reakcja skórna
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) – najcięższa postać reakcji skórnej
• Zespół nadwrażliwości polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) – znany również jako zespół nadwrażliwości (HSS)

W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów z padaczką częstość występowania wysypki o znacznym nasileniu wynosiła około 1 na 500 pacjentów, przy czym u połowy z nich stwierdzono zespół Stevensa-Johnsona (1 na 1000). U pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi częstość ciężkiej wysypki wynosiła około 1 na 1000 przypadków.³

Wysypka u dzieci – szczególne ryzyko

Ryzyko wystąpienia ciężkiej wysypki skórnej jest istotnie większe u dzieci niż u dorosłych. Dane z badań klinicznych wskazują, że u dzieci częstość występowania wysypek wymagających hospitalizacji wynosiła od 1 na 300 do 1 na 100 przypadków. U dzieci początkowe objawy wysypki mogą być mylone z infekcją, co wymaga szczególnej czujności ze strony lekarza. Należy rozważyć możliwość reakcji na lamotryginę u każdego dziecka, u którego w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia wystąpiła wysypka z towarzyszącą gorączką.⁴

Czynniki ryzyka wysypki

Zidentyfikowano następujące czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia wysypki:⁵

• Duże dawki początkowe lamotryginy – rozpoczynanie terapii od zbyt wysokich dawek znacząco zwiększa ryzyko wystąpienia wysypki
• Niezgodne z zaleceniami zbyt szybkie zwiększanie dawki – nieprzestrzeganie wytycznych dotyczących stopniowego zwiększania dawki
• Jednoczesne stosowanie walproinianu – walproinian może spowalniać metabolizm lamotryginy, co prowadzi do zwiększenia jej stężenia i ryzyka wysypki

Pacjenci z alergią lub wysypką po stosowaniu innych leków przeciwpadaczkowych w wywiadzie wymagają szczególnej ostrożności, ponieważ u tych osób częstość występowania wysypki o nieciężkim nasileniu po zastosowaniu lamotryginy była około trzy razy większa niż u pacjentów bez takich chorób w wywiadzie.⁶

Czynniki genetyczne – allel HLA-B*1502

Udowodniono, że występowanie allelu HLA-B*1502 u osób pochodzenia azjatyckiego (głównie chińskiego Han i tajskiego) jest powiązane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN) podczas terapii lamotryginą. U pacjentów z potwierdzonym występowaniem tego allelu należy szczególnie dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko związane z zastosowaniem lamotryginy.⁷

Postępowanie w przypadku wysypki

Każdy przypadek wysypki u pacjenta przyjmującego lamotryginę wymaga natychmiastowej oceny klinicznej. Produkt Lamotrix należy odstawić do czasu wyjaśnienia przyczyny wysypki, chyba że zostanie jednoznacznie stwierdzone, że nie jest ona związana ze stosowaniem lamotryginy.⁸

Nie zaleca się ponownego rozpoczynania leczenia produktem Lamotrix u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wysypki spowodowanej wcześniejszym stosowaniem lamotryginy, chyba że potencjalne korzyści zdecydowanie przewyższają ryzyko.⁹

U pacjentów, u których wcześniej wystąpił zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka lub zespół nadwrażliwości polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi po zastosowaniu lamotryginy, nie wolno nigdy wznawiać leczenia tym lekiem.¹⁰

Zespół nadwrażliwości

W przebiegu leczenia lamotryginą zgłaszano również wysypkę w przebiegu zespołu nadwrażliwości, związanego z różnym nasileniem objawów ogólnoustrojowych, takich jak:¹¹

• Gorączka
• Uogólnione powiększenie węzłów chłonnych
• Obrzęk twarzy
• Nieprawidłowości w wynikach badań morfologii krwi
• Nieprawidłowości w badaniach czynnościowych wątroby
• Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Zespół ten może mieć różne nasilenie i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego oraz niewydolności wielonarządowej. Należy pamiętać, że wczesne objawy nadwrażliwości (np. gorączka, powiększenie węzłów chłonnych) mogą wystąpić bez towarzyszącej wysypki. W razie pojawienia się takich objawów należy natychmiast ocenić stan pacjenta i przerwać leczenie produktem Lamotrix, jeśli nie można ustalić innej przyczyny.¹²

Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych związane ze stosowaniem lamotryginy jest zwykle przemijające po odstawieniu leku. Jednak u wielu pacjentów objawy nawracały po ponownym wprowadzeniu lamotryginy, często z większym nasileniem. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia lamotryginą u pacjentów, którzy przerwali je z powodu wystąpienia jałowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych związanego z wcześniejszym stosowaniem tego leku.¹³

Reakcje fotowrażliwości

W związku ze stosowaniem lamotryginy notowano reakcje fotowrażliwości. Objawy te występowały głównie po podaniu dużych dawek (400 mg lub większych), podczas zwiększania dawki lub po zbyt szybkim jej zwiększeniu. Jeśli u pacjenta występują objawy sugerujące fotowrażliwość (np. silne oparzenia słoneczne), które mogą być związane z przyjmowaniem lamotryginy, należy rozważyć przerwanie leczenia. W przypadku kontynuowania terapii pacjentowi należy zalecić unikanie narażenia na działanie światła słonecznego i sztucznego promieniowania ultrafioletowego (UV) oraz stosowanie środków ochronnych, takich jak odzież ochronna i kremy z filtrem.¹⁴

Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH)

U pacjentów przyjmujących lamotryginę notowano limfohistiocytozę hemofagocytarną (HLH). Charakterystyczne objawy przedmiotowe i podmiotowe HLH obejmują:¹⁵

• Gorączka
• Wysypka
• Objawy neurologiczne
• Hepatosplenomegalia (powiększenie wątroby i śledziony)
• Limfadenopatia (powiększenie węzłów chłonnych)
• Cytopenie (zmniejszenie liczby elementów morfotycznych krwi)
• Duże stężenie ferrytyny w osoczu
• Hipertriglicerydemia
• Zaburzenia czynności wątroby i krzepliwości krwi

Objawy te występują zwykle w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. HLH może stanowić zagrożenie życia, dlatego pacjenta należy poinformować o objawach związanych z tym zespołem i konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku ich wystąpienia. Przy podejrzeniu HLH pacjenta należy niezwłocznie zbadać i rozważyć to rozpoznanie. Należy natychmiast przerwać stosowanie lamotryginy, o ile nie zostanie ustalona inna przyczyna objawów.¹⁶

Kliniczne nasilenie choroby i ryzyko samobójstwa

U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi, w tym lamotryginą, w różnych wskazaniach zgłaszano myśli i zachowania samobójcze. Metaanaliza randomizowanych badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają zwiększonego ryzyka po zastosowaniu lamotryginy.¹⁷

Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem możliwości wystąpienia myśli i zachowań samobójczych oraz rozważyć odpowiednie leczenie w razie potrzeby. Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku pojawienia się myśli lub zachowań samobójczych.¹⁸

U pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi może dojść do nasilenia objawów depresji i/lub zdarzeń związanych z samobójstwem, niezależnie od przyjmowania leków przeciwko chorobie afektywnej dwubiegunowej, w tym produktu Lamotrix. Dlatego pacjentów leczonych produktem Lamotrix z powodu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych należy ściśle monitorować pod kątem możliwości nasilenia objawów klinicznych (w tym pojawienia się nowych objawów) oraz wystąpienia zdarzeń związanych z samobójstwem, szczególnie na początku leczenia lub podczas zmian dawkowania.¹⁹

Szczególnie narażeni na ryzyko samobójstwa są:²⁰

• Pacjenci z wcześniejszymi zachowaniami lub myślami samobójczymi
• Młodzi dorośli
• Pacjenci z nasilonymi myślami samobójczymi przed rozpoczęciem leczenia

U pacjentów, u których wystąpi nasilenie objawów klinicznych choroby (w tym nowe objawy) i/lub pojawią się myśli lub zachowania samobójcze, zwłaszcza jeśli objawy te są znacznie nasilone, pojawiają się nagle lub nie były dotychczas obserwowane, należy rozważyć zmianę schematu leczenia, włącznie z możliwością przerwania terapii.²¹

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na skuteczność lamotryginy

Zastosowanie połączenia etynyloestradiolu/lewonorgestrelu (30 μg/150 μg) powoduje około dwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy, prowadząc do zmniejszenia jej stężenia w organizmie. Zmniejszenie stężenia lamotryginy może skutkować utratą kontroli napadów padaczki. W większości przypadków, po stopniowym zwiększaniu dawki, konieczne będą większe (nawet dwukrotnie) dawki podtrzymujące lamotryginy, aby uzyskać maksymalną skuteczność terapeutyczną.²²

U kobiet, które przerywają stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, klirens lamotryginy może się zmniejszyć o połowę, co prowadzi do zwiększenia stężenia leku. Większe stężenie lamotryginy może wiązać się z działaniami niepożądanymi zależnymi od dawki, dlatego pacjentki należy uważnie obserwować.²³

U kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne w schemacie z tygodniową przerwą (tzw. „tydzień bez tabletek antykoncepcyjnych”), w tygodniu bez substancji czynnej może wystąpić stopniowe, przemijające zwiększenie stężenia lamotryginy. Tego rodzaju zmiany stężeń mogą wiązać się z działaniami niepożądanymi, dlatego zaleca się rozważenie stosowania antykoncepcji niewymagającej tygodniowej przerwy (na przykład metody ciągłej) lub zastosowanie innych niż hormonalne metod antykoncepcji.²⁴

Nie badano interakcji między innymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi lub hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą, jednak mogą one mieć podobny wpływ na parametry farmakokinetyczne lamotryginy.²⁵

Wpływ lamotryginy na skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych

Badania interakcji z udziałem 16 zdrowych ochotniczek wykazały, że jednoczesne stosowanie lamotryginy i hormonalnego środka antykoncepcyjnego (kombinacja etynyloestradiolu/lewonorgestrelu) powoduje nieznaczne zwiększenie klirensu lewonorgestrelu oraz zmiany stężenia FSH i LH w surowicy. Wpływ tych zmian na aktywność owulacyjną jajników nie jest znany, jednak nie można wykluczyć możliwości zmniejszenia skuteczności antykoncepcyjnej u niektórych pacjentek przyjmujących jednocześnie leki hormonalne i lamotryginę.²⁶

Pacjentki należy poinformować o konieczności niezwłocznego powiadamiania lekarza w przypadku wystąpienia zmian w cyklu miesiączkowym, takich jak krwawienie międzymiesiączkowe.²⁷

Reduktaza dihydrofolianowa

Lamotrygina wykazuje słabe działanie hamujące na reduktazę kwasu dihydrofoliowego, co może teoretycznie prowadzić do zaburzeń metabolizmu folianów podczas długotrwałego leczenia. Jednakże, badania długoterminowe u ludzi (do 1 roku) nie wykazały znaczących zmian w stężeniu hemoglobiny, średniej objętości krwinek ani stężeniu folianów w surowicy lub erytrocytach. Również w okresie do 5 lat stosowania leku nie obserwowano zmian stężeń folianów w krwinkach czerwonych.²⁸

Zaburzenia czynności nerek

W badaniach z pojedynczą dawką u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek stężenia lamotryginy w osoczu nie zmieniały się istotnie. Mimo to, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może dojść do kumulacji metabolitu glukuronidowego lamotryginy, dlatego podczas leczenia tej grupy pacjentów należy zachować ostrożność.²⁹

Pacjenci stosujący inne produkty zawierające lamotryginę

Pacjentom aktualnie stosującym inne produkty zawierające lamotryginę nie należy podawać produktu Lamotrix bez uprzedniej konsultacji z lekarzem.³⁰

EKG o typie zespołu Brugadów

U pacjentów leczonych lamotryginą odnotowywano zaburzenia rytmu z nieprawidłowym zapisem ST-T i EKG z typowymi zmianami dla zespołu Brugadów. Stosowanie lamotryginy u pacjentów z rozpoznanym zespołem Brugadów wymaga starannej analizy korzyści i ryzyka.³¹

Rozwój dziecka

Brak jest danych dotyczących wpływu lamotryginy na wzrost, dojrzewanie płciowe oraz rozwój poznawczy, emocjonalny i behawioralny u dzieci.³²

Środki ostrożności w leczeniu padaczki

Nagłe odstawienie produktu Lamotrix, podobnie jak innych leków przeciwpadaczkowych, może spowodować nawrót napadów padaczkowych. W przypadku konieczności zakończenia leczenia produktem Lamotrix, gdy nie jest to związane z kwestiami bezpieczeństwa (np. z powodu wysypki), dawkę należy stopniowo zmniejszać przez okres dwóch tygodni.³³

W literaturze opisywano przypadki, w których ciężkie napady padaczkowe, w tym stan padaczkowy, mogły prowadzić do rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych, niewydolności wielonarządowej oraz rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, co czasami kończyło się zgonem. Podobne przypadki obserwowano także w związku ze stosowaniem lamotryginy.³⁴

U niektórych pacjentów może wystąpić znaczące klinicznie zwiększenie częstości napadów padaczkowych zamiast ich zmniejszenia. U pacjentów z więcej niż jednym typem napadów należy dokładnie przeanalizować korzyści wynikające z kontroli jednego typu napadów w stosunku do ewentualnego pogorszenia objawów innego typu napadów.³⁵

Objawy napadów mioklonicznych mogą ulec nasileniu po zastosowaniu lamotryginy.³⁶

Dostępne dane wskazują, że odpowiedź na leczenie lamotryginą w połączeniu z lekami indukującymi enzymy jest słabsza niż w przypadku połączenia z lekami przeciwpadaczkowymi nieindukującymi enzymów. Przyczyny tego zjawiska nie są znane.³⁷

U dzieci stosujących lamotryginę w leczeniu typowych napadów nieświadomości skuteczność może nie utrzymać się u wszystkich pacjentów.³⁸

Środki ostrożności w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

Dzieci i młodzież poniżej 18 lat: Stosowanie leków przeciwdepresyjnych u dzieci i młodzieży z zaburzeniami depresyjnymi i innymi zaburzeniami psychicznymi wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli i zachowań samobójczych.³⁹