Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lamotrix

Kompleksowe badania przedkliniczne lamotryginy, substancji czynnej preparatu Lamotrix, obejmowały szereg aspektów bezpieczeństwa i nie wykazały istotnych zagrożeń dla ludzi. Ocena właściwości farmakologicznych, toksyczności po wielokrotnym podaniu, potencjału genotoksycznego oraz rakotwórczego potwierdziła akceptowalny profil bezpieczeństwa tej substancji w kontekście zastosowania klinicznego.¹

Toksyczność rozwojowa i reprodukcyjna

W badaniach nad rozwojem i reprodukcją prowadzonych u gryzoni oraz królików nie zaobserwowano działania teratogennego lamotryginy. Jedynymi odnotowanymi zmianami była redukcja masy ciała płodu oraz opóźnienie kostnienia szkieletu, które wystąpiły przy ekspozycji na lek mniejszej lub porównywalnej do tej, która ma miejsce w warunkach klinicznych.² Należy podkreślić, że ze względu na toksyczność matczyną nie przeprowadzono badań z wykorzystaniem wyższych dawek lamotryginy, co uniemożliwiło jednoznaczne określenie potencjalnego działania teratogennego substancji przy ekspozycji przekraczającej poziomy kliniczne.³

Istotnym spostrzeżeniem była zwiększona śmiertelność płodów oraz pourodzeniowa podczas podawania lamotryginy samicom szczurów w zaawansowanej ciąży i we wczesnym okresie po porodzie. Efekt ten obserwowano przy ekspozycji odpowiadającej poziomom klinicznym.⁴

Wpływ na rozwój młodych osobników

Badania na młodych szczurach wykazały kilka istotnych efektów przy stężeniach lamotryginy około dwukrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi dorosłych:

• Zaburzenia zdolności uczenia się w teście labiryntu
• Niewielkie opóźnienie w oddzieleniu się napletka od żołędzi
• Opóźnienie w udrożnieniu pochwy
• Zmniejszony pourodzeniowy przyrost masy ciała u zwierząt pokolenia F1

Powyższe obserwacje wskazują na potencjalny wpływ lamotryginy na rozwój organizmu w okresie pourodzeniowym.⁵

Wpływ na płodność i metabolizm kwasu foliowego

Przeprowadzone badania na zwierzętach nie wykazały negatywnego wpływu lamotryginy na płodność.⁶ Zaobserwowano natomiast, że lamotrygina powodowała zmniejszenie stężenia kwasu foliowego u szczurów. Jest to istotne spostrzeżenie, ponieważ niedobór kwasu foliowego wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia wrodzonych wad rozwojowych zarówno u zwierząt, jak i u ludzi.⁷

Wpływ na kanał hERG i odstęp QT

W badaniach dotyczących wpływu lamotryginy na funkcję serca stwierdzono, że substancja ta powoduje proporcjonalne do dawki hamowanie końcowego prądu kanału hERG w komórkach nerkowych embrionów ludzkich. Wartość IC50 (stężenie powodujące 50% zahamowania) była około dziewięciokrotnie większa od maksymalnego stężenia terapeutycznego.⁸

W badaniach na zwierzętach lamotrygina, nawet w dawkach dających stężenia dwukrotnie wyższe od maksymalnego stężenia terapeutycznego, nie powodowała wydłużenia odstępu QT.⁹ Potwierdzeniem tego obserwacji przedklinicznych są wyniki badania klinicznego, w którym nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu lamotryginy na odstęp QT u zdrowych dorosłych ochotników.¹⁰ Dane te wskazują na niskie ryzyko wywoływania zaburzeń przewodzenia elektrycznego w mięśniu sercowym przez lamotryginę w dawkach terapeutycznych.

Podsumowanie danych przedklinicznych