Właściwości farmakokinetyczne
Lamotrix 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne lamotryginy

Lamotrygina stosowana w leczeniu padaczki charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który ma istotne znaczenie dla skuteczności i bezpieczeństwa terapii. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji lamotryginy, a także różnice w jej farmakokinetyce w specjalnych populacjach pacjentów.

Wchłanianie

Lamotrygina charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, przy czym nie podlega znaczącemu metabolizmowi pierwszego przejścia. Maksymalne stężenie substancji czynnej w osoczu obserwuje się po około 2,5 godziny od momentu doustnego podania leku. Spożycie pokarmu ma minimalny wpływ na parametry wchłaniania – wydłuża nieznacznie czas osiągnięcia stężenia maksymalnego, nie wpływając na stopień absorpcji. Należy zaznaczyć, że między pacjentami występują znaczne różnice w maksymalnych stężeniach lamotryginy w stanie stacjonarnym, natomiast u pojedynczego pacjenta stężenia te zazwyczaj utrzymują się na stabilnym poziomie.¹

Dystrybucja

Po wchłonięciu lamotrygina wiąże się z białkami osocza w stopniu umiarkowanym – około 55%. Taki poziom wiązania z białkami sprawia, że ryzyko wystąpienia działań toksycznych związanych z wyparciem lamotryginy z miejsc wiązania przez inne leki jest bardzo niskie. Objętość dystrybucji leku mieści się w zakresie od 0,92 do 1,22 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację do tkanek organizmu.²

Metabolizm

Głównym szlakiem metabolicznym lamotryginy jest glukuronidacja. Za proces ten odpowiadają enzymy z grupy UDP-glukuronylotransferaz. Interesującą cechą lamotryginy jest możliwość indukowania własnego metabolizmu, choć efekt ten jest niewielki i zależny od dawki. Dotychczasowe badania nie dostarczyły dowodów na wpływ lamotryginy na farmakokinetykę innych leków przeciwpadaczkowych. Ponadto, dane wskazują, że interakcje lamotryginy z lekami metabolizowanymi przy udziale enzymów cytochromu P450 są mało prawdopodobne, co ma znaczenie kliniczne przy stosowaniu politerapii.³

Eliminacja

Proces eliminacji lamotryginy charakteryzuje się średnim klirensem osoczowym wynoszącym około 30 ml/min u osób zdrowych. Lek jest usuwany z organizmu głównie poprzez metabolizm do pochodnych glukuronidowych, które następnie są wydalane z moczem. Jedynie niewielka część lamotryginy (mniej niż 10%) jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem, a jeszcze mniejsza ilość (około 2%) pochodnych lamotryginy usuwana jest z kałem.

Istotnym parametrem farmakokinetycznym jest okres półtrwania lamotryginy, który u zdrowych osób wynosi średnio około 33 godziny, przy czym obserwuje się znaczną zmienność międzyosobniczą (zakres od 14 do 103 godzin). Należy podkreślić, że klirens i okres półtrwania nie są zależne od dawki leku. Interesującym spostrzeżeniem jest wpływ zespołu Gilberta na farmakokinetykę lamotryginy – u pacjentów z tym zespołem średni klirens jest mniejszy o 32% w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych, choć wartości mieszczą się w zakresie obserwowanym w populacji ogólnej.⁴

Warto zaznaczyć, że na okres półtrwania lamotryginy znaczący wpływ mają jednocześnie stosowane leki. Substancje indukujące proces glukuronidacji, takie jak karbamazepina i fenytoina, skracają okres półtrwania lamotryginy do około 14 godzin. Z kolei walproinian, poprzez hamowanie glukuronidacji, wydłuża okres półtrwania lamotryginy do około 70 godzin.⁵

Liniowość farmakokinetyki

Badania z wykorzystaniem pojedynczej wysokiej dawki wykazały, że farmakokinetyka lamotryginy ma charakter liniowy w zakresie dawek do 450 mg. Oznacza to, że zwiększenie dawki leku prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia lamotryginy w osoczu, co ułatwia przewidywanie efektów klinicznych przy zmianie dawkowania.⁶

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów

Populacja pediatryczna

W populacji pediatrycznej obserwuje się istotne różnice w farmakokinetyce lamotryginy w porównaniu z osobami dorosłymi. Klirens w przeliczeniu na masę ciała jest większy u dzieci niż u dorosłych, przy czym najwyższe wartości występują u dzieci poniżej 5. roku życia. Przekłada się to na krótszy okres półtrwania leku u dzieci w porównaniu z dorosłymi pacjentami. Średni okres półtrwania u dzieci wynosi około 7 godzin przy jednoczesnym stosowaniu leków indukujących enzymy (karbamazepina, fenytoina), natomiast wydłuża się do 45-50 godzin przy jednoczesnym podawaniu walproinianu.⁷

Szczególną grupę stanowią niemowlęta w wieku od 2 do 26 miesięcy. W badaniu obejmującym 143 dzieci w tym przedziale wiekowym, o masie ciała od 3 do 16 kg, zaobserwowano, że klirens lamotryginy jest mniejszy w porównaniu ze starszymi dziećmi o tej samej masie ciała, którym podawano podobne dawki doustne w przeliczeniu na kilogram masy ciała. Średni okres półtrwania u niemowląt poniżej 26. miesiąca życia wynosi około 23 godziny w przypadku stosowania leków indukujących enzymy, aż 136 godzin przy jednoczesnym leczeniu walproinianem oraz 38 godzin u pacjentów nieleczonych lekami indukującymi lub hamującymi enzymy. W tej grupie wiekowej obserwuje się dużą zmienność międzyosobniczą klirensu po podaniu doustnym (47%). Stężenia lamotryginy w osoczu u dzieci w wieku 2-26 miesięcy są zazwyczaj porównywalne do stężeń u starszych dzieci, choć u niektórych dzieci o masie ciała poniżej 10 kg mogą wystąpić wyższe wartości maksymalnego stężenia (Cmax).⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

Analizy farmakokinetyczne przeprowadzone w populacji pacjentów z padaczką, obejmujące zarówno osoby młode, jak i w podeszłym wieku, wykazały, że klirens lamotryginy nie zmienia się w klinicznie istotnym zakresie wraz z wiekiem. Stwierdzono jedynie niewielkie zmniejszenie klirensu – po podaniu pojedynczej dawki klirens obniżył się o 12%, z 35 ml/min u osób w wieku 20 lat do 31 ml/min u osób 70-letnich. Po 48 tygodniach leczenia zaobserwowano 10% redukcję klirensu, z 41 ml/min u osób młodych do 37 ml/min u pacjentów w podeszłym wieku.

Dodatkowe badania farmakokinetyki lamotryginy u 12 zdrowych osób w podeszłym wieku, którym podano pojedynczą dawkę 150 mg, wykazały, że średni klirens w tej grupie (0,39 ml/min/kg) mieści się w zakresie średnich wartości klirensu (0,31-0,65 ml/min/kg) określonym w dziewięciu badaniach z udziałem osób dorosłych, którym podawano pojedynczą dawkę wynoszącą od 30 do 450 mg lamotryginy.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W badaniu obejmującym 12 ochotników z przewlekłą niewydolnością nerek oraz 6 osób w okresie hemodializy, którym podano pojedynczą dawkę lamotryginy wynoszącą 100 mg, zaobserwowano istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych. Średni klirens wynosił:

• 0,42 ml/min/kg u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek
• 0,33 ml/min/kg u pacjentów w okresie między hemodializami
• 1,57 ml/min/kg podczas hemodializy

Dla porównania, u zdrowych ochotników średni klirens wynosił 0,58 ml/min/kg.

Średni okres półtrwania lamotryginy w osoczu również różnił się znacząco i wynosił:

• 42,9 godziny u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek
• 57,4 godziny w okresie między hemodializami
• 13,0 godzin podczas hemodializy

U zdrowych ochotników średni okres półtrwania wynosił 26,2 godziny.

Warto podkreślić, że podczas 4-godzinnej sesji hemodializy usuwane jest średnio około 20% (zakres 5,6-35,1%) lamotryginy obecnej w organizmie. Z tego względu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkowanie lamotryginy powinno być dostosowane indywidualnie, z uwzględnieniem innych jednocześnie stosowanych leków. U pacjentów ze znacznymi zaburzeniami czynności nerek mogą być skuteczne mniejsze dawki podtrzymujące.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne z udziałem 24 pacjentów z różnym stopniem niewydolności wątroby i 12 zdrowych ochotników, którym podano pojedynczą dawkę lamotryginy, wykazały istotny wpływ zaburzeń czynności wątroby na klirens leku. Mediana klirensu lamotryginy zależała od stopnia niewydolności wątroby według klasyfikacji Child-Pugh i wynosiła:

Z uwagi na znaczący wpływ niewydolności wątroby na klirens lamotryginy, u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby zaleca się zmniejszenie zazwyczaj stosowanych dawek: początkowej, zwiększanej oraz podtrzymującej.¹¹