Właściwości farmakodynamiczne lamotryginy – wprowadzenie

Lamotrygina (Lamotriginum) jest substancją czynną o udokumentowanych właściwościach przeciwpadaczkowych, stosowaną również w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych. Należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „inne leki przeciwpadaczkowe”, a jej kod klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej (ATC) to N03AX09. Substancja ta wykazuje złożony mechanizm działania na poziomie komórkowym i molekularnym, co przekłada się na jej skuteczność kliniczną w różnych jednostkach chorobowych¹.

Mechanizm działania lamotryginy

Badania farmakologiczne wskazują, że lamotrygina działa jako zależny od stosowania i napięcia bloker kanałów sodowych bramkowanych napięciem. Mechanizm przeciwpadaczkowy lamotryginy opiera się na dwóch kluczowych właściwościach: hamowaniu powtarzających się z dużą częstością wyładowań neuronów oraz hamowaniu uwalniania glutaminianu – neuroprzekaźnika odgrywającego kluczową rolę w patogenezie napadów padaczkowych².

W przypadku zaburzeń afektywnych dwubiegunowych dokładny mechanizm działania leczniczego lamotryginy nie został w pełni wyjaśniony. Przypuszcza się jednak, że istotną rolę odgrywa interakcja z kanałami sodowymi bramkowanymi napięciem, co może wpływać na stabilizację nastroju³.

Działanie na ośrodkowy układ nerwowy

Interesujące obserwacje pochodzą z badań określających wpływ lamotryginy na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) w porównaniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. U zdrowych ochotników dawka 240 mg lamotryginy nie wykazywała istotnych różnic w porównaniu z placebo w zakresie parametrów neuropsychologicznych. Kontrastuje to z wynikami dla fenytoiny (1000 mg) i diazepamu (10 mg), które znacząco zaburzały precyzyjną koordynację wzrokowo-słuchową, ruchy gałek ocznych oraz równowagę ciała, a także wywoływały subiektywne działanie uspokajające⁴.

Podobne wyniki uzyskano w porównaniu z karbamazepiną. Pojedyncza dawka doustna karbamazepiny wynosząca 600 mg powodowała istotne zaburzenia koordynacji wzrokowo-słuchowej, ruchów gałek ocznych, równowagi oraz zwiększała częstość akcji serca. Natomiast lamotrygina w dawkach 150 mg i 300 mg nie wykazywała takich efektów, a wyniki były porównywalne z placebo⁵. Obserwacje te wskazują na korzystny profil neuropsychologiczny lamotryginy w porównaniu z klasycznymi lekami przeciwpadaczkowymi.

Skuteczność kliniczna lamotryginy

Skuteczność u niemowląt (1-24 miesiące)

Skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii lamotryginą w leczeniu napadów częściowych u najmłodszych pacjentów (1-24 miesiące) została oceniona w badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo. Badanie obejmowało niewielką populację 177 pacjentów, u których zastosowano schemat zwiększania dawki podobny do stosowanego u starszych dzieci (2-12 lat)⁶.

Ze względu na dostępność najmniejszej mocy tabletek wynoszącej 2 mg, w wielu przypadkach konieczne było zmodyfikowanie standardowego schematu dawkowania. W niektórych sytuacjach podawano tabletki 2 mg co drugi dzień, gdy obliczona dawka dobowa była niższa niż 2 mg⁷.

W trakcie badania monitorowano stężenie lamotryginy w surowicy po dwóch tygodniach zwiększania dawki. Jeśli stężenie przekraczało wartość 0,41 µg/ml (wyższą niż oczekiwane stężenie u dorosłych w tym czasie), dawkę zmniejszano lub odstępowano od dalszego zwiększania⁸. U niektórych pacjentów wymagane było zmniejszenie dawki nawet o 90%.

Spośród badanej populacji 38 pacjentów, u których stwierdzono odpowiedź na leczenie (>40% zmniejszenie częstości napadów), poddano randomizacji do grupy placebo lub kontynuacji leczenia lamotryginą. Odsetek niepowodzeń terapeutycznych wyniósł 84% (16/19 pacjentów) w grupie placebo i 58% (11/19 pacjentów) w grupie lamotryginy. Różnica ta nie osiągnęła jednak istotności statystycznej (26,3% CI95% -2,6% 50,2%, p=0,07)^{40% zmniejszenie częstości napadów) randomizowano do grupy placebo lub do grupy kontynuującej leczenie lamotryginą. Odsetek badanych z niepowodzeniem terapeutycznym wynosił 84% (16/19 badanych) w grupie placebo i 58% (11/19 badanych) w grupie lamotryginy. Różnica nie była statystycznie istotna: 26,3% CI95% -2,6% 50,2%, p=0,07.”>9}.

Łącznie lamotryginę podawano 256 pacjentom w wieku 1-24 miesiące w dawkach od 1 do 15 mg/kg masy ciała na dobę przez okres do 72 tygodni. Profil bezpieczeństwa u dzieci w tej grupie wiekowej był zbliżony do obserwowanego u starszych dzieci, z wyjątkiem częstszego występowania klinicznie istotnego nasilenia objawów napadów padaczkowych (≥50%) u dzieci poniżej 2 lat (26%) w porównaniu do dzieci starszych (14%)^{=50%) u dzieci w wieku poniżej 2 lat (26%) w porównaniu do dzieci starszych (14%).”>10}.

Zespół Lennoxa-Gastauta

W odniesieniu do zespołu Lennoxa-Gastauta nie są dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania lamotryginy w monoterapii napadów związanych z tym zespołem¹¹.

Zapobieganie epizodom zaburzeń nastroju w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Skuteczność lamotryginy w zapobieganiu epizodom zaburzeń nastroju u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I została oceniona w dwóch kluczowych badaniach klinicznych¹².

Pierwsze badanie (SCAB2003) było wieloośrodkowym, randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo i litem badaniem oceniającym skuteczność stałej dawki lamotryginy w długoterminowym zapobieganiu nawrotom objawów depresji i/lub manii. Badanie przeprowadzono u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu I, u których ostatnio wystąpił lub występował w momencie włączenia do badania ciężki epizod depresyjny¹³.

Po stabilizacji nastroju przy użyciu lamotryginy w monoterapii lub w terapii skojarzonej, pacjentów przydzielono losowo do jednej z pięciu grup terapeutycznych:

• lamotrygina 50 mg/dobę
• lamotrygina 200 mg/dobę
• lamotrygina 400 mg/dobę
• lit (stężenie w surowicy 0,8-1,1 mmol/l)
• placebo

Terapia prowadzona była przez maksymalnie 76 tygodni (18 miesięcy). Głównym punktem końcowym był „czas do interwencji z powodu wystąpienia epizodu zaburzeń nastroju (TIME)”, gdzie interwencja polegała na zastosowaniu dodatkowej farmakoterapii lub leczenia elektrowstrząsowego¹⁴.

Drugie badanie (SCAB2006) miało podobny projekt do SCAB2003, z tą różnicą, że uwzględniało zastosowanie zmiennej dawki lamotryginy (100-400 mg/dobę) oraz obejmowało pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I, u których ostatnio wystąpił lub występował w momencie włączenia do badania epizod manii¹⁵.

Analizy pomocnicze wykazały, że u pacjentów leczonych lamotryginą czas do wystąpienia pierwszego epizodu depresyjnego był istotnie dłuższy niż u pacjentów przyjmujących placebo. Natomiast różnica długości czasu do wystąpienia epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub epizodów mieszanych między poszczególnymi rodzajami leczenia nie była istotna statystycznie¹⁶.

Warto podkreślić, że dotychczas nie oceniano w badaniach klinicznych skuteczności lamotryginy stosowanej w skojarzeniu z innymi lekami stabilizującymi nastrój¹⁷.

Skuteczność u dzieci i młodzieży z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi

Ocenę skuteczności i bezpieczeństwa lamotryginy (o natychmiastowym uwalnianiu) jako leczenia podtrzymującego w celu opóźnienia wystąpienia epizodów zaburzeń nastroju u dzieci i młodzieży przeprowadzono w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójną ślepą próbą, kontrolowanym placebo, z odstawieniem leku. Do badania włączono dzieci i młodzież obojga płci w wieku 10-17 lat z rozpoznaniem zaburzeń afektywnych dwubiegunowych typu I, u których doszło do ustąpienia lub poprawy objawów w trakcie leczenia lamotryginą w skojarzeniu z lekami przeciwpsychotycznymi lub innymi stabilizatorami nastroju¹⁸.

Główny punkt końcowy analizy skuteczności (czas do momentu wystąpienia epizodu zaburzeń nastroju – TOBE) nie osiągnął znamienności statystycznej (p=0,0717), co oznacza, że skuteczność leku w tej populacji nie została wykazana¹⁹.

Istotne znaczenie ma również obserwacja dotycząca bezpieczeństwa – w badaniu odnotowano więcej zgłoszeń zachowań samobójczych u pacjentów stosujących lamotryginę (5%, czyli 4 pacjentów) w porównaniu do grupy placebo (0 pacjentów)²⁰. Dane te wskazują na konieczność zachowania szczególnej ostrożności przy stosowaniu lamotryginy u dzieci i młodzieży.

Wpływ lamotryginy na przewodzenie impulsów elektrycznych w sercu

Bezpieczeństwo kardiologiczne lamotryginy oceniono w specjalnie zaprojektowanym badaniu klinicznym z udziałem zdrowych dorosłych ochotników. W badaniu tym analizowano wpływ powtarzanych dawek lamotryginy (do 400 mg/dobę) na przewodzenie impulsów elektrycznych w sercu przy użyciu 12-odprowadzeniowego EKG²¹.

Wyniki badania nie wykazały istotnego klinicznie wpływu lamotryginy na odstęp QT w porównaniu z placebo²². Jest to ważna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa kardiologicznego, szczególnie w kontekście długotrwałego stosowania leku.