Właściwości farmakokinetyczne
Fluconazole Aurobindo 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu

Flukonazol (Fluconazole Aurobindo) charakteryzuje się podobnymi właściwościami farmakokinetycznymi po podaniu dożylnym i doustnym, co umożliwia elastyczne dostosowanie dróg podania w zależności od stanu klinicznego pacjenta¹.

Wchłanianie

Flukonazol po podaniu doustnym wykazuje doskonałe wchłanianie, osiągając biodostępność na poziomie 90% w porównaniu do podania dożylnego. Istotne jest, że jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na stopień wchłaniania leku. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu na czczo osiągane jest stosunkowo szybko, w przedziale 0,5-1,5 godziny od przyjęcia leku².

Stężenia flukonazolu w osoczu wykazują liniową zależność od zastosowanej dawki. Przy wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej, stężenie odpowiadające 90% stężenia stanu stacjonarnego osiągane jest po 4–5 dniach stosowania. Warto zaznaczyć, że podanie dawki nasycającej (podwójnej dawki dobowej w ciągu pierwszej doby leczenia) pozwala osiągnąć 90% stężenia stanu stacjonarnego już drugiego dnia terapii³.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji flukonazolu jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie i wynosi jedynie 11–12%, co sprzyja dobremu przenikaniu leku do tkanek i płynów ustrojowych⁴.

Flukonazol charakteryzuje się doskonałą penetracją do różnych płynów ustrojowych. Stężenia leku w ślinie i plwocinie są porównywalne z jego stężeniami w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych flukonazol osiąga w płynie mózgowo-rdzeniowym stężenia stanowiące około 80% stężeń osoczowych⁵.

Szczególnie istotna z punktu widzenia klinicznego jest dystrybucja flukonazolu w strukturach skóry, gdzie osiąga on stężenia przewyższające stężenia w osoczu. Lek kumuluje się w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej oraz gruczołach potowych. Przy dawkowaniu 50 mg na dobę, po 12 dniach terapii stężenie flukonazolu w warstwie rogowej wynosiło 73 μg/g, a 7 dni po zakończeniu leczenia utrzymywało się nadal na poziomie 5,8 μg/g. Stosowanie schematu 150 mg raz na tydzień prowadzi do stężenia 23,4 μg/g w warstwie rogowej w 7. dniu, a 7 dni po podaniu drugiej dawki stężenie wynosi 7,1 μg/g⁶.

Flukonazol efektywnie przenika również do paznokci. Po czterech miesiącach terapii dawką 150 mg raz na tydzień stężenie leku w paznokciach wynosiło 4,05 μg/g w zdrowych paznokciach i 1,8 μg/g w paznokciach zmienionych chorobowo. Lek utrzymuje się w strukturze paznokci przez długi czas – można go wykryć nawet 6 miesięcy po zakończeniu leczenia⁷.

Metabolizm

Flukonazol podlega metabolizmowi jedynie w niewielkim stopniu. Badania z wykorzystaniem znakowanej radioaktywnie substancji wykazały, że tylko 11% leku wydalane jest z moczem w postaci metabolitów. Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4, a także silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19, co może prowadzić do istotnych klinicznie interakcji z innymi lekami⁸.

Eliminacja

Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin. Lek jest wydalany głównie przez nerki – około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny, co ma istotne implikacje kliniczne dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W osoczu nie stwierdza się obecności metabolitów flukonazolu⁹.

Długi okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza stanowi podstawę do stosowania pojedynczej dawki w kandydozie pochwy oraz podawania jednej dawki leku na dobę lub na tydzień w innych wskazaniach klinicznych¹⁰.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 ml/min) okres półtrwania flukonazolu znacząco się wydłuża – z typowych 30 godzin do 98 godzin. W związku z tym konieczne jest odpowiednie zmniejszenie dawki leku u tych pacjentów¹¹.

Flukonazol można efektywnie usunąć za pomocą hemodializy, a w mniejszym stopniu również podczas dializy otrzewnowej. W trakcie 3-godzinnej sesji hemodializy około 50% flukonazolu jest usuwane z krwi¹².

Farmakokinetyka w okresie karmienia piersią

W badaniu farmakokinetycznym z udziałem dziesięciu kobiet karmiących piersią analizowano stężenia flukonazolu w osoczu i mleku przez 48 godzin po podaniu pojedynczej dawki 150 mg. Wykazano, że flukonazol przenika do mleka matek, osiągając średnie stężenie wynoszące około 98% stężenia tego produktu w osoczu¹³.

Średnia wartość maksymalna stężenia flukonazolu w mleku wynosiła 2,61 mg/l i była osiągana po około 5,2 godziny od podania dawki. Szacowana dobowa dawka leku dla dziecka karmionego piersią (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg mc. na dobę), bazując na średniej wartości maksymalnego stężenia w mleku, wynosi 0,39 mg/kg mc. na dobę. Stanowi to około 40% zalecanej dawki dla noworodków (w wieku < 2 tygodni) lub 13% zalecanej dawki dla niemowląt z kandydozą błony śluzowej¹⁴.

Właściwości farmakokinetyczne u dzieci

Dane farmakokinetyczne dla populacji pediatrycznej zostały zebrane w pięciu badaniach obejmujących 113 dzieci. Badania te obejmowały: 2 badania po podaniu pojedynczej dawki, 2 badania po podaniu wielokrotnym i 1 badanie u wcześniaków. Dodatkowo uzyskano dane z badania, w którym lek stosowano w wyjątkowych przypadkach przed jego oficjalnym dopuszczeniem do obrotu¹⁵.

U dzieci między 9 miesiącem a 15 rokiem życia otrzymujących doustnie flukonazol w dawce 2-8 mg/kg masy ciała, określono przybliżoną wartość AUC wynoszącą 38 μg·h/ml dla jednostki dawki 1 mg/kg mc. Średni okres półtrwania eliminacji flukonazolu z osocza w tej grupie wiekowej wynosił 15-18 godzin, a objętość dystrybucji około 880 ml/kg przy wielokrotnym podawaniu leku¹⁶.

Po podaniu dawki pojedynczej, okres półtrwania eliminacji flukonazolu z osocza był dłuższy i wynosił około 24 godziny, co jest porównywalne z okresem półtrwania eliminacji po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 3 mg/kg u dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość dystrybucji w tej młodszej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg¹⁷.

Farmakokinetyka u noworodków

Doświadczenie z podawaniem flukonazolu noworodkom jest ograniczone do badań farmakokinetycznych przeprowadzonych u wcześniaków. W tych badaniach średni wiek podczas podania pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9-36 godz.), a średnia masa urodzeniowa 0,9 kg (zakres 0,75-1,10 kg) przy średnim czasie trwania ciąży około 28 tygodni¹⁸.

W badaniu podawano maksymalnie pięć wlewów dożylnych flukonazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Parametry farmakokinetyczne zmieniały się w czasie trwania badania:

Dane te wskazują na znaczące zmiany parametrów farmakokinetycznych w czasie u wcześniaków, co wymaga szczególnej ostrożności przy dawkowaniu flukonazolu w tej grupie pacjentów¹⁹.

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

W badaniu farmakokinetyki z udziałem 22 osób w wieku 65 lat i starszych, które otrzymały pojedynczą doustną dawkę 50 mg flukonazolu, zaobserwowano istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych w porównaniu z młodszymi osobami. Dziesięciu z badanych pacjentów otrzymywało jednocześnie leki moczopędne²⁰.

Stężenie maksymalne (Cmax) flukonazolu u osób starszych wyniosło 1,54 μg/ml i zostało osiągnięte po 1,3 godziny od podania dawki. Średnia wartość AUC wyniosła 76,4±20,3 μg·h/ml, a średni okres półtrwania 46,2 godziny. Parametry te są istotnie wyższe od analogicznych wartości obserwowanych u młodych ochotników płci męskiej. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych nie wpływało znacząco na wartości AUC ani Cmax²¹.

U osób w podeszłym wieku obserwowano również mniejsze, w porównaniu z młodszymi pacjentami, wartości klirensu kreatyniny (74 ml/min), odsetka leku wydalanego wraz z moczem w postaci niezmienionej (0–24 h, 22%) oraz klirensu flukonazolu (0,124 ml/min/kg mc.). Zmiany farmakokinetyki flukonazolu u osób starszych wynikają zatem prawdopodobnie z pogorszenia czynności nerek, charakterystycznej dla tej grupy wiekowej²².

Analiza wykresów rzeczywistych okresów półtrwania leku w fazie eliminacji w stosunku do wartości klirensu kreatyniny u 21 z 22 pacjentów z różnego stopnia niewydolnością nerek potwierdza, że mieściły się one w 95% przedziale ufności wykresów wartości przewidywanych u osób z prawidłową czynnością nerek. Obserwacje te potwierdzają hipotezę, że większe wartości parametrów farmakokinetycznych u osób starszych w porównaniu z młodszymi pacjentami są konsekwencją pogorszenia czynności nerek, typowego dla procesu starzenia²³.