Interakcje Fluconazole Aurobindo z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Flukonazol, jako substancja czynna produktu Fluconazole Aurobindo 50 mg, kapsułki twarde, wykazuje znaczący potencjał do wchodzenia w interakcje z wieloma grupami leków. Interakcje te wynikają głównie z jego działania hamującego na izoenzymy cytochromu P450, szczególnie CYP2C9, CYP3A4 oraz CYP2C19. Ze względu na długi okres półtrwania flukonazolu, jego działanie hamujące enzymy może utrzymywać się nawet przez 4-5 dni po zakończeniu leczenia.¹

Leki przeciwwskazane do stosowania z flukonazolem

Istnieje szereg leków, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest bezwzględnie przeciwwskazane ze względu na ryzyko poważnych działań niepożądanych, w szczególności zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes:²

• Cyzapryd – flukonazol prowadzi do znaczącego wzrostu stężenia cyzaprydu w osoczu krwi i wydłużenia odstępu QT. Badania wykazały, że równoczesne przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg i cyzaprydu (20 mg cztery razy na dobę) zwiększa istotnie ryzyko zaburzeń rytmu serca.³
• Terfenadyna – w przypadku dawek flukonazolu 400 mg i wyższych dochodzi do znacznego zwiększenia stężenia terfenadyny w osoczu, co powoduje ryzyko wydłużenia odstępu QTc i rozwoju zaburzeń rytmu serca.⁴
• Astemizol – flukonazol obniża klirens astemizolu, powodując zwiększenie jego stężenia w osoczu i ryzyko wydłużenia odstępu QT.⁵
• Pimozyd – jednoczesne stosowanie może hamować metabolizm pimozydu, co zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca.⁶
• Chinidyna – flukonazol może hamować metabolizm chinidyny, która już sama powoduje wydłużenie odstępu QT i ryzyko torsade de pointes.⁷
• Erytromycyna – jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko kardiotoksyczności, co może prowadzić do nagłej śmierci sercowej.⁸

Leki niezalecane do stosowania z flukonazolem

Halofantryna – flukonazol zwiększa jej stężenie w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4, co podwyższa ryzyko kardiotoksyczności i nagłej śmierci sercowej.⁹

Leki wymagające szczególnej ostrożności

Amiodaron – jednoczesne stosowanie może powodować wydłużenie odstępu QT, szczególnie przy wyższych dawkach flukonazolu (800 mg). Wymagana jest wzmożona ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków.¹⁰

Leki mogące wpływać na działanie flukonazolu

Niektóre leki mogą modyfikować farmakokinetykę flukonazolu:

• Rifampicyna – powoduje zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania o 20%. W przypadku jednoczesnego stosowania może być konieczne zwiększenie dawki flukonazolu.¹¹
• Hydrochlorotiazyd – wielokrotne dawki hydrochlorotiazydu powodują zwiększenie stężenia flukonazolu w osoczu o około 40%, choć zwykle nie wymaga to modyfikacji dawkowania flukonazolu.¹²

Warto zauważyć, że pokarm, cymetydyna, leki zobojętniające kwas żołądkowy lub napromieniowanie całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego nie mają istotnego klinicznie wpływu na wchłanianie flukonazolu.¹³

Wpływ flukonazolu na farmakokinetykę innych leków

Flukonazol wpływa na farmakokinetykę wielu leków, głównie poprzez hamowanie izoenzymów cytochromu P450. Poniżej przedstawiono najważniejsze interakcje wymagające dostosowania dawkowania lub ścisłego monitorowania:

• Alfentanyl – flukonazol (400 mg) zwiększa AUC alfentanylu 2-krotnie poprzez hamowanie CYP3A4. Może być konieczna modyfikacja dawki alfentanylu.¹⁴
• Amitryptylina i nortryptylina – flukonazol nasila działanie tych leków, może być konieczne dostosowanie ich dawek.¹⁵
• Amfoterycyna B – wykazano złożone interakcje farmakodynamiczne zależne od rodzaju zakażenia, od addytywnego działania przeciwgrzybiczego do antagonizmu.¹⁶
• Leki przeciwzakrzepowe (warfaryna, pochodne kumaryny i indanedionu) – flukonazol wydłuża czas protrombinowy nawet 2-krotnie. Konieczne jest monitorowanie parametrów krzepnięcia i dostosowanie dawki leku przeciwzakrzepowego.¹⁷

Benzodiazepiny i flukonazol

Flukonazol szczególnie silnie wpływa na metabolizm benzodiazepin krótkiego działania:

• Midazolam – flukonazol (200 mg) zwiększa AUC midazolamu 3,7-krotnie i wydłuża okres półtrwania 2,2-krotnie.¹⁸
• Triazolam – flukonazol (200 mg) zwiększa AUC triazolamu 4,4-krotnie i wydłuża okres półtrwania 2,3-krotnie.¹⁹

Przy jednoczesnym stosowaniu benzodiazepin z flukonazolem zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin i dokładne monitorowanie pacjenta.²⁰

Inne istotne interakcje lekowe

Flukonazol wchodzi w istotne interakcje z wieloma innymi grupami leków:

• Karbamazepina – flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny, zwiększając jej stężenie o 30%, co może powodować objawy toksyczności.²¹
• Antagoniści kanału wapniowego (nifedypina, isradypina, amlodypina, werapamil, felodypina) – flukonazol może zwiększać ich stężenia poprzez hamowanie CYP3A4.²²
• Celekoksyb – flukonazol (200 mg) zwiększa Cmax i AUC celekoksybu odpowiednio o 68% i 134%. Konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.²³
• Cyklofosfamid – jednoczesne stosowanie zwiększa stężenie bilirubiny i kreatyniny w surowicy.²⁴
• Fentanyl – flukonazol opóźnia eliminację fentanylu, co może prowadzić do depresji oddechowej. Wymagane jest ścisłe monitorowanie i ewentualna modyfikacja dawki.²⁵
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny) – zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Konieczna ścisła obserwacja i monitoring aktywności kinazy kreatynowej.²⁶
• Olaparyb – flukonazol zwiększa stężenie olaparybu w osoczu. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie, dawkę olaparybu należy zmniejszyć do 200 mg dwa razy na dobę.²⁷

Wpływ na leki immunosupresyjne

Flukonazol istotnie wpływa na farmakokinetykę leków immunosupresyjnych:

• Cyklosporyna – flukonazol (200 mg) zwiększa AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Wymagana modyfikacja dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.²⁸
• Ewerolimus – flukonazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu poprzez inhibicję CYP3A4.²⁹
• Syrolimus – flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu poprzez hamowanie CYP3A4 i P-glikoproteiny. Konieczne dostosowanie dawki syrolimusu.³⁰
• Takrolimus – flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie takrolimusu podawanego doustnie. Dawkowanie takrolimusu powinno być modyfikowane w zależności od jego stężenia.³¹

Inne ważne interakcje kliniczne

Flukonazol wpływa również na działanie następujących leków:

• Losartan – flukonazol hamuje metabolizm losartanu do aktywnego metabolitu. Konieczne monitorowanie ciśnienia tętniczego.³²
• Metadon – flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy.³³
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne – flukonazol zwiększa stężenia NLPZ metabolizowanych przez CYP2C9 (flurbiprofen, ibuprofen, naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Przykładowo, wartości Cmax i AUC flurbiprofenu wzrastają odpowiednio o 23% i 81%.³⁴
• Fenytoina – flukonazol (200 mg) hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny, zwiększając jej AUC o 75% i Cmin o 128%. Konieczne monitorowanie stężenia fenytoiny.³⁵
• Prednizon – odstawienie flukonazolu u pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem i prednizonem może nasilić metabolizm prednizonu i prowadzić do niewydolności kory nadnerczy.³⁶
• Ryfabutyna – flukonazol zwiększa AUC ryfabutyny nawet o 80%, co może prowadzić do zapalenia błony naczyniowej oka.³⁷
• Sakwinawir – flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50% i Cmax o około 55% poprzez hamowanie CYP3A4 i P-glikoproteiny.³⁸
• Pochodne sulfonylomocznika – flukonazol wydłuża okres półtrwania doustnych pochodnych sulfonylomocznika, co może powodować hipoglikemię. Konieczne częste monitorowanie glikemii.³⁹
• Teofilina – flukonazol (200 mg) zmniejsza klirens teofiliny o 18%. Pacjenci otrzymujący duże dawki teofiliny lub z podwyższonym ryzykiem toksyczności wymagają monitorowania.⁴⁰
• Tofacytynib – w przypadku jednoczesnego stosowania z flukonazolem zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz na dobę.⁴¹

Inne interakcje kliniczne

• Alkaloidy barwinka (winkrystyna, winblastyna) – flukonazol może zwiększać ich stężenie, prowadząc do neurotoksyczności.⁴²
• Witamina A – opisano przypadek, w którym u pacjenta otrzymującego kwas all-trans-retinowy i flukonazol wystąpiły objawy guza rzekomego mózgu.⁴³
• Worykonazol – jednoczesne stosowanie z flukonazolem (400 mg) zwiększa Cmax i AUC worykonazolu o średnio 57% i 79%. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych worykonazolu.⁴⁴
• Zydowudyna – flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 85% i 75% oraz wydłuża jej okres półtrwania o 128%. Należy monitorować pacjenta pod kątem działań niepożądanych zydowudyny.⁴⁵
• Azytromycyna – nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między flukonazolem a azytromycyną.⁴⁶
• Doustne środki antykoncepcyjne – flukonazol w dawce 200 mg zwiększa AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Dawka 50 mg nie ma istotnego wpływu na stężenie hormonów.⁴⁷
• Iwakaftor – flukonazol zwiększa ekspozycję na iwakaftor 3-krotnie. U pacjentów przyjmujących jednocześnie flukonazol zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru do 150 mg raz na dobę.⁴⁸

Interakcje flukonazolu z alkoholem

Chociaż w danych źródłowych nie ma bezpośrednich informacji o interakcjach flukonazolu z alkoholem, należy rozważyć potencjalne interakcje z klinicznego punktu widzenia. Flukonazol jako inhibitor enzymów wątrobowych CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 może teoretycznie wpływać na metabolizm alkoholu, który jest metabolizowany głównie przez dehydrogenazę alkoholową, ale także częściowo przez enzymy CYP.

Potencjalne konsekwencje jednoczesnego stosowania flukonazolu i alkoholu mogą obejmować:

• Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności – zarówno flukonazol, jak i alkohol mogą wpływać na funkcje wątroby, a ich jednoczesne stosowanie może nasilać to działanie
• Nasilenie działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takich jak zawroty głowy, senność czy zaburzenia koordynacji
• Potencjalne nasilenie działania alkoholu z powodu konkurencji o metabolizm wątrobowy
• Zwiększone ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego

Z ostrożności zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii flukonazolem, szczególnie u pacjentów leczonych wysokimi dawkami leku lub stosujących inne leki, które mogą wchodzić w interakcje z alkoholem.

Tabela interakcji flukonazolu z innymi lekami