Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fluconazole Aurobindo 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania flukonazolu

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania flukonazolu wykazują ograniczone znaczenie dla praktyki klinicznej, ponieważ efekty obserwowane w badaniach nieklinicznych występowały jedynie po ekspozycji na dawki znacząco przekraczające poziom narażenia u ludzi. Badania przedkliniczne przeprowadzono w różnych obszarach, obejmujących rakotwórczość, mutagenność oraz wpływ na reprodukcję.¹

Potencjał rakotwórczy

W długoterminowych badaniach trwających 24 miesiące nie wykazano potencjału rakotwórczego flukonazolu u myszy i szczurów, którym podawano doustnie dawki 2,5, 5 lub 10 mg/kg mc./dobę. Zastosowane dawki stanowiły około 2-7 krotność dawki zalecanej u ludzi. Jedynie u samców szczurów otrzymujących dawki 5 lub 10 mg/kg mc./dobę zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków wątrobowokomórkowych.²

Potencjał mutagenny

Przeprowadzono szereg testów mutagenności flukonazolu, zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez niej. Testy te obejmowały:

• Badania na 4 szczepach bakterii Salmonella typhimurium – wyniki negatywne
• Badania na komórkach chłoniaka myszy L5178Y – wyniki negatywne
• Badania cytogenetyczne in vivo na mysich komórkach szpiku po doustnym podaniu flukonazolu – brak mutacji chromosomalnych
• Badania cytogenetyczne in vitro na ludzkich limfocytach narażonych na działanie flukonazolu w dawce 1000 μg/ml – brak mutacji chromosomalnych

Wszystkie przeprowadzone testy dały wyniki negatywne, co wskazuje na brak potencjału mutagennego flukonazolu.³

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Płodność samców i samic szczurów nie uległa zmianie w badaniach, w których podawano flukonazol:

• doustnie w dawkach 5, 10 lub 20 mg/kg mc./dobę
• pozajelitowo w dawkach 5, 25 lub 75 mg/kg mc.

⁴

Wpływ na rozwój płodowy szczurów zależał od zastosowanej dawki:

• Dawki 5 lub 10 mg/kg mc. – brak działania na płód
• Dawki 25 i 50 mg/kg mc. oraz wyższe – zwiększona liczba różnych zmian anatomicznych u płodów (dodatkowe żebra, poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego) oraz opóźnienie kostnienia
• Dawki od 80 mg/kg mc. do 320 mg/kg mc. – zwiększona śmiertelność zarodków szczurzych oraz wady płodu obejmujące falistość żeber, rozszczep podniebienia i nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki

⁵

Flukonazol wpływał również na przebieg porodu u szczurów:

• Dawka doustna 20 mg/kg mc. – nieznaczne opóźnienie rozpoczęcia porodu
• Dawka dożylna 20 mg/kg mc. lub 40 mg/kg mc. – przedłużony poród u niektórych samic

Zaburzenia porodu w tym zakresie dawek powodowały niewielkie zwiększenie liczby płodów martwych oraz zmniejszenie przeżywalności noworodków.⁶

Obserwowany wpływ na poród można powiązać z mechanizmem hormonalnym – wysokie dawki flukonazolu zmniejszają stężenie estrogenów, co jest efektem zależnym od gatunku. Podobnych zmian hormonalnych nie stwierdzono u kobiet otrzymujących flukonazol w dawkach terapeutycznych, co potwierdza specyficzność gatunkową tego efektu.⁷

Znaczenie kliniczne wyników przedklinicznych

Wyniki badań przedklinicznych wskazują na relatywnie korzystny profil bezpieczeństwa flukonazolu. Obserwowane efekty toksyczne występowały przy ekspozycji znacząco przewyższającej poziomy terapeutyczne u ludzi. Dane dotyczące rakotwórczości i mutagenności nie wskazują na szczególne ryzyko dla człowieka, a efekty obserwowane w badaniach reprodukcyjnych występowały przy dawkach wielokrotnie wyższych niż dawki stosowane klinicznie.⁸