Właściwości farmakokinetyczne
Flucofast 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu

Flukonazol wykazuje zbliżone właściwości farmakokinetyczne zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym, co stanowi istotną zaletę w kontekście możliwości zamiany drogi podania leku bez konieczności modyfikacji dawkowania.¹

Wchłanianie

Flukonazol charakteryzuje się doskonałą biodostępnością po podaniu doustnym, osiągając około 90% wartości stężeń występujących po podaniu dożylnym. Spożycie pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania leku, co zwiększa komfort terapii i zapewnia przewidywalność parametrów farmakokinetycznych. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po podaniu na czczo osiągane jest stosunkowo szybko, w przedziale 0,5-1,5 godziny od przyjęcia leku.²

Istotną cechą farmakokinetyki flukonazolu jest proporcjonalność stężeń osiąganych w osoczu do zastosowanej dawki, co ułatwia dobór odpowiedniego dawkowania. Podczas wielokrotnego podawania pojedynczej dawki dobowej, 90% stężenia stanu stacjonarnego (steady-state) osiągane jest po 4-5 dniach terapii. Zastosowanie dawki nasycającej, stanowiącej podwójną dawkę dobową w pierwszej dobie leczenia, pozwala na szybsze osiągnięcie stężeń terapeutycznych – już drugiego dnia można uzyskać 90% stężenia stanu stacjonarnego.³

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji flukonazolu jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie, co wskazuje na jego dobrą penetrację do tkanek i płynów ustrojowych. Flukonazol w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (11-12%), co minimalizuje ryzyko interakcji z innymi lekami na poziomie wypierania z połączeń białkowych.⁴

Flukonazol wykazuje doskonałą penetrację do wszystkich płynów organizmu. Stężenia osiągane w ślinie i plwocinie są porównywalne do stężeń w osoczu. Szczególnie istotna z klinicznego punktu widzenia jest dobra penetracja flukonazolu do płynu mózgowo-rdzeniowego, gdzie u pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia leku osiągają około 80% stężeń w osoczu.⁵

Charakterystyczną cechą flukonazolu jest jego zdolność do kumulacji w strukturach skóry, gdzie osiąga stężenia przekraczające stężenia w surowicy. Lek gromadzi się w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej oraz gruczołach potowych. Podczas stosowania dawki 50 mg na dobę, stężenia flukonazolu po 12 dniach leczenia w warstwie rogowej wynosiły 73 μg/g, a utrzymywały się na poziomie 5,8 μg/g nawet 7 dni po zakończeniu leczenia. Przy dawkowaniu 150 mg raz w tygodniu, stężenie w warstwie rogowej 7. dnia wynosiło 23,4 μg/g, a po 7 dniach od podania drugiej dawki nadal utrzymywało się na poziomie 7,1 μg/g.⁶

Lek dobrze penetruje również do paznokci. Po czterech miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu, stężenie flukonazolu w paznokciach wynosiło 4,05 μg/g w zdrowych i 1,8 μg/g w chorych paznokciach. Co istotne, flukonazol można wykryć w paznokciach nawet po 6 miesiącach od zakończenia terapii, co uzasadnia jego skuteczność w leczeniu infekcji grzybiczych paznokci przy schemacie dawkowania raz w tygodniu.⁷

Metabolizm

Flukonazol charakteryzuje się minimalnym metabolizmem w organizmie. Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie substancji wykazały, że tylko 11% flukonazolu wydalane jest z moczem w postaci metabolitów. Taka charakterystyka metaboliczna zmniejsza ryzyko zmienności farmakokinetycznej związanej z polimorfizmem enzymów metabolizujących.⁸

Należy podkreślić, że flukonazol jest wybiórczym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4, a także inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Ta właściwość ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ może prowadzić do interakcji z lekami metabolizowanymi przez wymienione izoenzymy cytochromu P450.⁹

Eliminacja

Okres półtrwania flukonazolu w osoczu jest długi i wynosi około 30 godzin, co umożliwia stosowanie wygodnego schematu dawkowania raz na dobę, a w niektórych wskazaniach nawet raz w tygodniu. Eliminacja leku odbywa się głównie przez nerki – około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu wykazuje proporcjonalność do klirensu kreatyniny, co ma istotne znaczenie w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁰

Długi okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza stwarza możliwość stosowania pojedynczej dawki w leczeniu kandydozy pochwy oraz podawania jednej dawki produktu na dobę lub na tydzień w innych wskazaniach, co znacząco wpływa na komfort terapii i współpracę pacjenta.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 ml/min) dochodzi do istotnego wydłużenia okresu półtrwania flukonazolu – z 30 do 98 godzin. W konsekwencji u tych pacjentów konieczne jest dostosowanie dawkowania polegające na zmniejszeniu dawki leku.¹²

Flukonazol można usunąć z organizmu za pomocą zabiegów nerkozastępczych. Podczas hemodializy w ciągu 3-godzinnej sesji z krwi eliminowane jest około 50% leku. W przypadku dializy otrzewnowej proces usuwania flukonazolu jest mniej efektywny.¹³

Farmakokinetyka u dzieci

Dane dotyczące farmakokinetyki flukonazolu w populacji pediatrycznej pochodzą z 5 badań klinicznych (dwa badania z pojedynczą dawką, dwa z dawkami wielokrotnymi i jedno badanie u wcześniaków) oraz z dodatkowego badania, w którym lek stosowano ze względów humanitarnych przed jego dopuszczeniem do obrotu.¹⁴

U dzieci w wieku od 9 miesięcy do 15 lat po podaniu flukonazolu w dawce 2-8 mg/kg masy ciała wartość pola pod krzywą (AUC) wynosiła około 38 μg·h/ml na każdą dawkę 1 mg/kg mc. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza mieścił się w przedziale 15-18 godzin, co jest wartością niższą niż u dorosłych. Objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu wynosiła około 880 ml/kg mc.¹⁵

U młodszych dzieci, w wieku od 11 dni do 11 miesięcy, po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg mc. obserwowano dłuższy okres półtrwania w fazie eliminacji – około 24 godzin. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg mc.¹⁶

Najbardziej ograniczone są dane dotyczące stosowania flukonazolu u noworodków, szczególnie wcześniaków. W badaniu u 12 wcześniaków (urodzonych średnio po około 28 tygodniach ciąży), o średniej urodzeniowej masie ciała 0,9 kg (zakres 0,75-1,1 kg), pierwszą dawkę leku podano średnio w 24. godzinie życia (zakres 9-36 godzin). Badanie ukończyło siedmiu pacjentów, którzy otrzymali maksymalnie pięć infuzji dożylnych po 6 mg/kg mc., podawanych co 72 godziny.¹⁷

U wcześniaków farmakokinetyka flukonazolu charakteryzuje się znacznie dłuższym okresem półtrwania w porównaniu z dziećmi i dorosłymi oraz zmiennością parametrów w czasie terapii:

Zauważalna jest tendencja do skracania się okresu półtrwania wraz z czasem trwania terapii, natomiast objętość dystrybucji wykazuje tendencję wzrostową.¹⁸

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Badanie farmakokinetyki flukonazolu przeprowadzono u 22 osób w wieku 65 lat i starszych, którym podano pojedynczą dawkę 50 mg flukonazolu doustnie. Dziesięciu z tych pacjentów jednocześnie przyjmowało leki moczopędne, co ma znaczenie dla interpretacji wyników w kontekście możliwych interakcji.¹⁹

U osób w podeszłym wieku obserwuje się istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych flukonazolu w porównaniu z młodymi pacjentami:

• Maksymalne stężenie (Cmax) wynosiło 1,54 μg/ml i było osiągane po upływie 1,3 godziny od podania dawki
• Średnia wartość AUC była wyższa – 76,4±20,3 μg·h/ml
• Średni okres półtrwania był znacząco wydłużony do 46,2 godziny
• Klirens kreatyniny był obniżony (74 ml/min)
• Odsetek leku wydalanego z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 24 godzin był mniejszy (22%)
• Klirens flukonazolu był obniżony (0,124 ml/min/kg mc.)

Warto zaznaczyć, że jednoczesne podawanie leków moczopędnych nie wpływało istotnie na wartości AUC ani Cmax flukonazolu.²⁰

Zmiany farmakokinetyki flukonazolu obserwowane u osób w podeszłym wieku wynikają prawdopodobnie z fizjologicznego osłabienia czynności nerek, charakterystycznego dla tej grupy wiekowej. Pomimo tych zmian, nie zawsze konieczna jest modyfikacja dawkowania, jednak należy monitorować funkcję nerek u pacjentów geriatrycznych i w razie potrzeby dostosować dawkę leku.²¹